Современные аспекты развития иммунологии и аллергологии (по данным международного семинара «Детская иммунология и аллерогология», г. Зальцбург, 06.02.11 по 12.02.11)

07 Oct 2011

В данном обзоре представлена информация лекционного материала, представленного ведущими иммунологами и аллергологами США и стран Западной Европы для слушателей из стран Восточной Европы, Азии и СНГ. На семинаре рассматривались современные  тенденции развития иммунологии и аллергологии. Основными темами семинара были: строение иммунной системы, первичные иммунодефициты, диагностика и лечение бронхиальной астмы, пищевая, лекарственная и инсектная аллергия, механизмы специфической иммунотерапии. Вся информация по проведенным научным исследованиям соответствует требованиям доказательной медицины.

 

Зальцбургские медицинские семинары проводятся с 1993 г. американо-австрийским фондом, институтом «Открытое общество» по различным отраслям медицины в г. Зальцбург, Австрия.

Основная цель – обмен опытом и информацией по последним достижениям в области медицины.

Структура семинара:

  1. Лекции ведущих специалистов в данной области,
  2. Работа в малых группах (обсуждение материала, обмен мнениями по данной проблеме),
  3. Представление интересных клинических случаев лекторами и слушателями семинара  с публикацией наиболее интересных случаев в специальной библиотеке для дальнейшего анализа.

Язык семинара – английский.

Данный семинар проводился с 6 по 12 февраля 2011 г. В качестве преподавателей были приглашены 6 детских аллергологов-иммунологов  из США, Австрии, Швейцарии.  Слушателями были 30 врачей-аллергологов из 20 стран Европы и Азии.

Семинар проводили: Джонатан Спелберг, профессор, PhD, Директор центра педиатрии Филадельфийского Университета, Кэтлин Салливан, профессор, PhD, руководитель отделения иммунологии и аллергологии Филадельфийского Университета, Джеймс Корри, ведущий специалист центра педиатрии Филадельфийского Университета, Джоет Фидлер, ведущий специалист центра педиатрии Филадельфийского Университета, Ева-Мария Варга, доцент, ведущий специалист медицинского Университета, Австрия, Питер Энд, ведущий специалист Швейцарского детского госпиталя, отделения детской пульмонологии и аллергологии.

Тематику семинара можно разделить на несколько направлений: строение иммунной системы, диагностика иммунопатологии, первичные иммунодефициты, бронхиальная астма, пищевая и лекарственная аллергия, механизмы специфической иммунотерапии.

Для казахстанских врачей наиболее интересными  будут материалы по строению и функционированию иммунной системы. На современном этапе развития иммунологии и аллергологии компоненты иммунной системы подразделяются на врожденный и адаптивный иммунитет. Такая концепция несколько отличается от привычного для нас деления на клеточный и гуморальный иммунитет, специфические и неспецифические факторы защиты.

К факторам врожденного иммунитета относятся белки системы комплемента, нейтрофилы и макрофаги, к факторам адаптивного иммунитета относятся Т и В лимфоциты.

Роль комплемента обозначена в первую очередь как опсонизирующая при фагоцитозе бактерий фагоцитами и литическая по отношению к антигенам. На сегодняшний день хорошо изучены 3 пути активации копмлемента (классический, альтернативный, лектиновый). Отмечено, что литическая функция комплемента может иметь как позитивный характер (лизис бактерий), так и  негативный (литическое действие по отношению к собственным тканям). Акцентировано внимание на роли дефицита С4 компонента в патогенезе системной красной волчанки (данный показатель широко используется как индикатор в выявлении активности волчаночного процесса). Нарушения в работе системы комплемента играют роль в патогенезе ревматической лихорадки, сывороточной болезни и других аутоиммунных заболеваний. При аутоиммунных заболеваниях сбои в работе системы комплемента чаще носят кратковременный характер и являются индикаторами обострения и активности процесса. Хронический дефект в работе комплемента приводит к активации инфекций.

Макрофаги обозначены как клетки, в первую очередь, обеспечивающие защиту от грибов, листерий, сальмонелл, микобактерий, формирующие гранулематозные процессы при воспалении, а также клетки, экспрессирующие толл-рецепторы. Изучение функции толл-рецепторов является одним из направлений в иммунологии на современном этапе. На текущий момент изучена роль толл-рецепторов в защите от различных бактерий. Так, поверхностные TLR 1,6 формируют защиту от липопротеинов и некоторых паразитов, TLR 2,6 – грамположительных бактерий и грибов, TLR 4,4- грамнегативных бактерий, TLR 5- бактериального флагеллина. Внутриклеточные  TLR3,7,8,9,10  в основном обеспечивают защиту от вирусных РНК и ДНК. Таким образом, функция клетки и ее потенциал  определяется экспрессированостью различных рецепторов.

Нейтрофилы,  являются первой линией защиты от бактерий, в первую очередь, таких как стафилококки, грам-положительные бактерии.

Т-лимфоцитам отведена ведущая роль в защите от вирусных инфекций (CD-8, натуральные киллеры)  и регуляторная функция по отношению к В и Т- лимфоцитам (CD-4), а также формирование толерантности по отношению к собственным клеткам (регуляторные Т-лимфоциты).

В-лимфоцитам принадлежит функция синтеза  антител, различные классы которых,  обеспечивают иммунологическую память, активацию комплемента, опсонизацию, а также блокировку функций отдельных клеток и развитие аутоагрессии (аутоантитела).

Что касается диагностики иммунопатологии, следует отметить, что в Казахстане применяются все те же методы исследования, что и в странах Европы и США. Это, в первую очередь, проточная цитометрия с 3 или 4 световыми спектрами, нефелометрия, иммуноферментный анализ и другие сорбентные флуоресцентные методы, основанные на «сэндвич-технологии» (UNICap и его аналоги).

В то же время, обращает на себя внимание тот факт, что в США и развитых странах Европы подход к диагностическим методам исследования более дифференцированный и практичный. В этих странах достаточно активно применяются давно известные, информативные, простые в исполнении и дешевые диагностические методы. В первую очередь,  к ним можно отнести НСТ-тест, реакцию бластной трансформации лимфоцитов с митогенами, реакцию 50% гемолиза. В аллергодиагностике  широко применяются кожные тесты, так как они легко воспроизводимы и достаточно информативны. Определение специфического IgE на аппарате UNICap относится к  «элитным» методам исследования и широкого применения не имеет даже в таком крупном медицинском центре как Университет Филадельфии.

Обширный  обзор был посвящен первичным иммунодефицитам. Детский госпиталь Филадельфийского университета является ведущим мировым центром по изучению первичных иммунодефицитов.

На сегодняшний день классификация ВОЗ первичных иммунодефицитов значительно расширена. В настоящее время делаются попытки классифицировать первичные иммунодефициты не по степени тяжести, а по нарушению на уровне различных фаз иммунного ответа. Так как в рамках обзора невозможно осветить весь материал, приведу лишь несколько примеров. При классифицировании дефектов  врожденного иммунитета сложность заключается в том, что одни и те же рецепторы в различных сочетаниях представлены на различных клетках. В этом случае выделяют 3 фазы (распознавание, активация, эффекторная фаза). Распознавание обеспечивается маннозными рецепторами, толл-рецепторами, Fc- рецепторами, а также опсонинами – комплементом, иммуноглобулинами, С-реактивным белком. Проводятся попытки классифицировать дефекты иммунной системы по полиморфизму толл-рецепторов. Эти дефекты условно делят на две группы:  ассоциированные с бактериями и ассоциированные с вирусами.  Из дефектов, ассоциированных с бактериями,  наиболее изученными являются дефекты TLR-2 (стафилококки, микобактерии, боррелии, трепонемы) и TLR-4 рецепторов (граммнегативные возбудители). В вирусами ассоциирован дефект TLR-3 (тяжелый энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса). Также встречаются дефекты С3 комплемента (смешанные, длительно персистирующие инфекции). Дефекты фазы активации связаны с дефицитом рецепторов к различным медиаторам и снижением их продукции. Так, например, дефект рецепции и продукции γ-INF и ИЛ-12 ассоциированы с сальмонеллезной инфекцией и лечатся заместительной терапией цитокинами. Дефекты эффекторной фазы обусловлены снижением различных функций нейтрофилов (врожденная, циклическая нейтропения), которая имеет место при синдромах Чедиака-Хигаси, Гризелли, Германски Пудлака и других авторов. Клинически при этих заболеваниях имеет место гипопигментация, некротические инфекции кожи, пневмонии, гингивиты, энтероколиты.

Другим обширным разделом семинара был блок вопросов, посвященных проблемам диагностики и лечения бронхиальной астмы. Следует отметить, что в Казахстане и других странах СНГ используются те же международные стандарты и критерии, что и в США и странах западной Европы (критерии GINA, стратегия SMART). В связи с этим, отмечу лишь отличительные моменты, касающиеся проблем бронхиальной астмы.

Так, в Казахстане недостаточно уделяется внимания ежедневному менеджменту астмы на амбулаторном этапе. В США данному аспекту контроля над бронхиальной астмой принадлежит ведущая роль в лечении данного заболевания. Основными целями данной стратегии являются: профилактика возникновения симптомов, профилактика внеплановых посещений врача и госпитализаций. Данный результат обеспечивается правильным подбором фармакотерапии с минимальным побочным эффектом, ежедневным самоконтролем показателей ПСВ, элиминацией провоцирующих факторов окружающей среды (аллергенов и поллютантов). Таким образом, в США большое внимание уделяется коммуникативным аспектам во взаимоотношениях врача и пациента,  программе обучения больного по использованию индивидуальных средств самоконтроля (пикфлуометрия), составления совместного плана лечения и анализа результатов лечения. Для этого используется ступенчатый подход в диагностике и терапии бронхиальной астмы (GINA). Эффективность данной стратегии больше выражена при интермитирующей  и легкой и средней тяжести персистирующей формах астмы. При этом показано, что сочетание пролонгированных β2 – агонистов с ингаляционными кортикостероидами эффективнее сочетания 2 видов ИГКС или сочетания ИГКС с антилейкотриеновыми препаратами. Монотерапия ИГКС практически не отличается от сочетанной терапии ИГКС с антилейкотриеновыми препаратами. При этом следует отметить, что в США более широко распространено применение антилейкотриеновых препаратов при всех формах персистирующей астмы. При необходимости снижения дозы ингаляционных кортикостероидов рекомендуется переходить от комбинированных препаратов (ИКС/ β- 2 агонистов) к раздельному назначению этих препаратов для поддержания суточной дозы β- 2 агониста.

Больше проблем с терапией тяжелых форм астмы, особенно, резистентных к стероидной терапии. Добавление к терапии системных кортикостероидов зачастую ограничено из-за побочного эффекта. В этом случае встает вопрос о разработке новых подходов к терапии таких форм астмы. В этом случае в США и Европе достаточно широко применяется омализумаб (моноклональное антитело к IgE). Разработка и применение моноклональных антител является одним из перспективных направлений современной науки и фарминдустрии. Наиболее широко эти антитела используются в онкологической практике. Тем не менее,  есть и другие сферы медицины, где применение моноклональных антител также обосновано.

Омализумаб – гуманизированное антитело (содержит только 5% мышиных антител на Fab- фрагменте). На сегодняшний день это единственное моноклональное антитело с доказанным клиническим эффектом и одобренное к применению.    Механизм действия — связывается с С3 фрагментом  IgE и таким образом предотвращает связывание IgE с Fc-рецептором тучных клеток и базофилов.  Применяется препарат преимущественно при тяжелых формах астмы. Применяется детям старше 12 лет, при уровне общего IgE в сыворотке крови от 30 до 700 IU/ml.  Средний курс лечения – 12 недель (более продолжительный курс лечения снижает эффективность препарата, вероятно за счет образования антител к препарату).

Аналогом омализумаба является препарат лумиликсимаб – антитело к CD-23 рецептору (низкоаффинному рецептору для IgE).

Рассматривались перспективы в лечении тяжелых форм астмы. Сейчас проводится анализ информации по эффективности применения других моноклональных антител к ИЛ-4, ИЛ-5, TNF, а также цитостатиков (циклоспорин, метотрексат).

Так, на стадии изучения – два вида моноклональных антител к ИЛ-5, один из них – меполизумаб, который блокирует связывание ИЛ-5 с a-цепью рецептора к ИЛ-5 на поверхности эозинофила. Пилотные исследование показали достоверное снижение числа эозинофилов в крови и мокроте после применения препарата. Однако, препарат не оказал влияние на гиперреактивность бронхов. Полученный результат свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения роли эозинофилов в патогенезе бронхиальной астмы. Предположительно это объясняется тем, что эозинофильное воспаление имеет место не при всех формах астмы, а также не являются единственными клетками, формирующими бронхоспазм.

Другая группа моноклональных антител – антитела к ИЛ-4 и ИЛ-13 (питракинра). Препарат показал большую эффективность при ингаляционном введении.

Этанерцепт – растворенный рецептор ФНО — a, действующий как конкурентный ингибитор ФНО — a.

Инфликсимаб – антитела к ФНО — a. Его действие наиболее изучено при лечении ревматоидного артрита. В то же время, при лечении больных бронхиальной астмой, препарат показал эффективность в отношении снижения гиперреактивности бронхов, увеличения ОФВ1.

Делаются попытки применять препараты интерлейкинов и интерферонов с целью нормализации баланса между Th-1 и Th-2 клетками. Так, есть данные по применению γ-интерферона и ИЛ-12. Однако, при использовании этих препаратов отмечаются выраженные побочные эффекты.

Что касается применения цитостатиков, то данные по применению этих препаратов крайне разноречивы и на текущий момент их эффективность не доказана.

Группа докладов была посвящена специфической иммунотерапии. Что касается показаний к проведению СИТ, то в Казахстане используются стандартные критерии по показаниям и технике проведения СИТ. Наиболее эффективна СИТ будет при коротком аллергоанамнезе, ограниченном спектре аллергенов и доказанном IgE-зависимом механизме. Данный метод широко применяется детскими аллергологами. Последние исследования показали эффективность данного метода терапии сроком до 12 лет. Золотым стандартом является подкожный способ введения препарата, который показал большую эффективность по сравнению с суббуккальным или сублингвальным способом доставки аллергена.

Наибольший интерес слушателей вызвал доклад, посвященный  современным представлениям о механизмах СИТ.  На сегодняшний день патогенез IgE — зависимого механизма достаточно хорошо изучен. Первая фаза сенсибилизации обусловлена избыточной фиксацией IgE на тучных клетках с выбросом их медиаторов, и вторая фаза обусловлена привлечением и активацией эозинофилов и их медиаторов.

Активно механизмы СИТ стали изучаться в 80-х годах прошлого века. Существуют 3 исторические теории механизма СИТ. В 80-е годы существовала концепция блокирующих антител, в 90-е годы – концепция баланса между Th-1 и Th-2 клетками и в начале 21 века сформировалась концепция регуляторных Т- клеток. По-видимому, все изученные механизмы имеют место при СИТ. Так в СИТ имеются 3 основных фазы (ранняя, средняя и поздняя).

Ранний десенсибилизирующий эффект реализуется уже на 1 день СИТ, сохраняется до 6 месяцев и постепенно снижается в течение 3 лет. Проявляется 1 фаза снижением дегрануляции тучных клеток и уменьшением концентрации медиаторов воспаления. Механизм этого эффекта до сих пор не совсем понятен.

Средняя фаза начинается на 1 неделе СИТ, достигает максимума в течение 1-2 месяцев и поддерживается в течение 3 лет. Согласно лекции Питера Энда развитие сенсибилизации с формированием клинических признаков аллергии является результатом дисбаланса между Т-рег. клетками   и Th2  — клетками. В настоящее время показано, что Т-рег. клетки подразделяются на 3 основные популяции (Т-рег.1,. Т-рег. -2,  Т-рег.-3).

Т-рег.1 являются продуцентами ИЛ-10 и TGF-β. При аллергии имеет место  гиперактивация Th2 клеток с повышением продукции интрелейкинов 3, 4, 5, 13 и снижением продукции ИЛ – 10.  К 42 дню СИТ достоверно показано повышение продукции ИЛ-10 и снижение продукции ИЛ-4, что приводит к постепенному снижению продукции IgE, и снижению активации эозинофилов.  Продолжительность жизни Т-рег.   до сих пор неизвестна.

Поздняя фаза характеризуется нормализацией синтеза специфического IgE и фракций IgG 1, 4. Повышение концентрации аллергенспецифических IgG 1, 4.  начинается в среднем через 2 недели от начала СИТ и достигает максимума через 3 года. Таким образом, данная фаза обеспечивается синтезом блокирующих антител. Интересным является тот факт, что снижение концентрации специфического IgE проявляется позже (к 6 месяцу от начала СИТ) и не коррелирует с клиническим улучшением.

Таким образом, эффективно проведенная СИТ характеризуется рядом иммунологических параметров: увеличением   Т-рег, повышением концентрации ИЛ-10 и TGF-β, снижением продукции аллергенспецифических IgE, повышением IgG 1, 4.. а также снижением активности базофилов, тучных клеток и эозинофилов.

Помимо лекционной составляющей, особенностью Зальцбургских семинаров является обмен информацией по диагностически интересным случаям из практики. Так, в  сообщении доктора Катрин Салливан большое внимание уделено патогенезу первичных иммунодефицитов, методам их диагностики и лечения, были продемонстрированы клинические примеры с демонстрацией фотографий, рентгенснимков, результатами лабораторного исследования. Наибольший интерес вызвал случай тяжелого комбинированного иммунодефицита у двух разнояйцевых близнецов их Уганды, у которых развились признаки иммунодефицита с разницей в 1 год. Пересадка костного мозга от одного донора привела к значительному клиническому эффекту. К настоящему времени с момента операции прошло 7 лет.

Данный обзор является кратким изложением лекционного материала семинара по наиболее интересным аспектам (по мнению автора). В связи с этим можно отметить, что весь лекционный материал семинара был выдан слушателям на бумажном, электронном и аудио-носителях. Лицам, заинтересованным в более подробной информации можно получить материал на кафедре иммунологии и аллергологии КазНМУ.

Осы шолуда Шығыс Еуропа, Азия және ТМД елдерінедгеі тындаушыларға арналған АҚШ және Батыс Еуропа елдерінің бас иммунологтары мен аллергологтардың дәрістік материал ақпараттары берілген.

 

Иммунология және аллергологияның  қазіргі замаңғы тенденциялар

Тарабаева А.С.

Берілген шолуда Шығыс Еуропа, Азия және ТМД елдерінедгеі тындаушыларға арналған АҚШ және Батыс Еуропа елдерінің бас иммунологтары мен аллергологтардың дәрістік материалдардың ақпараттары келтірілген. Семинарда иммунологияның және аллергологияның дамуына арналған қазіргі замаңғы тенденциялар қарастырылды.  Семинардың негізгі тақырыптары: иммундық жүйенің құрылысы, біріншілік иммундық тапшылық жағдайлар, бронх демікпесінің диагностикасы және емі, тағамдық, дәрілік және инсекті аллергия, арнайы иммунотерапияның механизмдері. Өткізілген ғылыми зерттеулер бойынша барлық ақпараттар дәлелдемелерге негізделген медицина талаптарына сәйкес.

 

Current trends in immunology and allergy

Tarabaeva A.S.

This review presents the lecture material presented by leading immunologists and allergists U.S. and Western European countries for students from Eastern Europe, Asia and the CIS. The seminar addressed current trends in immunology and allergy. The main topics of the seminar were: the structure of the immune system, primary immunodeficiency, diagnosis and treatment of bronchial asthma, food, drug and insect allergy, the mechanisms of specific immunotherapy. All information for research conforms to the requirements of evidence-based medicine.

Современные аспекты развития иммунологии и аллергологии (по данным международного семинара «Детская иммунология и аллерогология»

Тарабаева А.С.

Казахский Национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова

Новости

Все


Видео


Фото

Научно-практический медицинский журнал Вестник КазНМУ

Научные публикации, статьи, доклады, рефераты, диссертации, новости медицины, исследования в области фундаментальной и прикладной медицины, публикации журнала "Вестник КазНМУ" и газеты "Шипагер".


ISSN

ONLINE ISSN 2524 - 0692

PRINT ISSN 2524 - 0684


Полезные базы данных

Google Scholar Elibrary.ru Cyberleninka


О журнале

Описание журнала Редакция журнала СМИ о нас Рекомендуемые издания


Индексируется

Казахский Национальный Медицинский Университет имени С.Д. Асфендиярова

© 2021 КазНМУ