СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К РАННЕМУ ВЫЯВЛЕНИЮ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

27 Apr 2012

Резюме В статье дан обзор современных подходов к раннему выявлению колоректального рака. Рассмотрены основные методы, применяемые в скрининге колоректального рака.

Ключевые слова колоректальный рак, рак толстой кишки, скрининг, гемоккульт-тест, сигмоскопия, колоноскопия.

 

Modern approaches to early detection of colorectal cancer

Turbekova M.N., Yegeubaeva S.A.

Abstract The paper reviews current approaches to early identification of colorectal cancer. It views the main methods which are used to screen people for colorectal cancer.

Keywords colorectal cancer, colorectal neoplasms, cancer screening, hemoccult test, flexible sigmoidoscopy, colonoscopy

 

Колоректальды iсiк аурудын алғашқы сатысың анықтау заманауи бағыттар

Турбекова М.Н., Егеубаева С.А.

Денсаулық Сақтау Министрлігі – Қоғамдық денсаулық сақтау жоғары мектебі

Түйін Берiлген статьяда колоректальды iсiк аурудын алғашқы сатысың анықтауға заманауи бағыт берiлген. Сараптамада колоректальды iсiк ауруын анықтауға негiзгi қолданатын әдiстер  қарастырылды.

Түйінді  сөздер колоректальды iсiк, тоқ ішектің қатерлі ісігі, скрининг, гемоккульт тест, сигмоскопия, колоноскопия

 

В последнее десятилетие в большинстве цивилизованных стран мира отмечается неуклонное увеличение показателей заболеваемости населения колоректальным раком (КРР). Согласно данным Международного агентства по изучению рака, в 2008 году КРР являлся третьей по частоте злокачественной опухолью у мужчин (после бронхолегочного рака и рака простаты) и второй – у женщин (после рака молочных желез) [1]. По прогнозам экспертов в последующие два десятилетия количество больных возрастет не только за счет увеличения количества населения планеты, но и за счет его постарения. Показатели  заболеваемости КРР сегодня достигают 85-90 случаев на 100 тыс. населения, возрастая с 24,9 – в возрастной группе до 50 лет до 249,7 – среди пациентов старше 60 лет. КРР по смертности  занимает 2 место среди злокачественных опухолей всех локализаций [2].

По данным Кайдарова Б.К. и соавторов (2011) наиболее высокая  заболеваемость рака толстой кишки в Казахстане в Павлодарской (14,5 %000), Северо-Казахстанской (14,1 %000) областях, г. Алматы (12,1 %000), Костанайской (11,5 %000), Восточно-Казахстанской (11,0 %000), Карагандинской (10,7 %000), Акмолинской областях (10,1 %000) и г. Астана (8,8 %000). По мнению авторов, в республике отмечается увеличение заболеваемости раком прямой и ободочной кишки, возрастает смертность от этих форм рака [3].

По данным Захараш М.П. (2011), большинство пациентов (60%) поступают в онкологические, хирургические, колопроктологические стационары с запушенными стадиями заболевания, нередко на фоне развившихся осложнений, таких как кишечная непроходимость, параканцероматозные инфильтраты, абсцесс, кровотечение [4]. Все это существенно ухудшает непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения больных, и является причиной увеличения удельного веса больных со стомами. Операции, выполняемые на пике клинических проявлений, сопровождаются осложнениями в 60%, а летальность достигает 20-54,5% против 10-12% и 2-4% соответственно при плановых операциях [5].

Это свидетельствует о необходимости изыскания способов раннего выявления рака и предраковых заболеваний толстой кишки. Одним из путей является проведение скрининга. Конечной целью онкологического скрининга принято считать снижение смертности больных, а непосредственным результатом – обнаружение рака до момента клинического проявления.

В обзоре 2011 года текущих руководств и изданий по скринингу рака Американского онкологического сообщества рекомендовано группировать скрининг КРР на 2 категории: 1) тесты, которые в первую очередь обнаруживают рак (гваяковый тест на скрытую кровь в кале, фекальный иммунохимический тест, тест на определение поврежденной ДНК в кале); 2) тесты, которые могут обнаружить рак и предраковые поражения, включающие эндоскопические и радиологические методы (сигмоскопия, колоноскопия, ирригоскопия, виртуальная колонография) [6].

В Республике Казахстан введен скрининг на раннее выявление предопухолевых и опухолевых заболеваний толстой и прямой кишки согласно Приказу Министра здравоохранения Республики Казахстан № 145 от 16 марта 2011 года О внесении изменений в приказ и.о. Министра здравоохранения Республики Казахстан от 10 ноября 2009 года № 685 «Об утверждении Правил проведения профилактических медицинских осмотров целевых групп населения» [7]. Согласно этому приказу определена целевая группа населения, подлежащая скрининговому обследованию, это мужчины и женщины 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70 лет, не состоящие на учете по поводу полипоза, рака толстой и прямой кишки. В пожилом возрасте особенно важно учитывать, чтобы потенциальный вред от скрининга был меньше вероятностной выгоды, с учетом более короткой продолжительности жизни и большего числа сопутствующих заболеваний [8].

Европейским советом рекомендуется проводить скрининговые осмотры на КРР с помощью исследования кала на скрытую кровь (ИКСК) [9]. Доказательство эффективности применения гваяковой реакции подтверждено во многих рандомизированных исследованиях. В мета-анализах Towler B.P. (1998) [10] и Hewitson P. (2007) [11] показано, что скрининговое ИКСК снижает риск смертность от КРР на 16% (ОР 0,84; ДИ 0,78-0,90).

Однако применение гемоккульт-теста требует достаточно строго соблюдения определенной диеты, т.к. гваяковая смола может вступать в реакцию с любыми пероксидазами, содержащимися в овощах, фруктах, красном мясе. Что является причиной ложноположительных результатов [12]. Поэтому разработаны рекомендации по методологии проведения данного исследования. Тем не менее, анализ, проведенный Nadel и соавт. (2005), выявил серьезные проблемы в том, как проводится этот вид скрининга [13]. Хотя производитель тест систем рекомендует проводить исследование в домашних условиях из 3 образцов стула. Трое из четырех врачей сообщили о выполнении исследования в офисе, причем часть образцов была взята при пальцевом ректальном исследовании. Collins показал, что исследование при однократном заборе материала имеет низкую чувствительность, так при КРР она составила менее 10%, а при неоплазиях – менее 5% [14]. В последующих работах Nadel и соавторов (2010) сообщается, что около 1 из 4 врачей по-прежнему тестируют лишь в офисе, другие 53% сообщают об использовании теста в офисе и дома. Только 44,3% врачей, проводящих тестирование в домашних условиях, отслеживают результаты скрининга [15]. Авторами сделаны следующие выводы:  сохраняется неправильное использование тестов, отсутствует система для отслеживания завершения исследования, все это значительно снижает эффективность скрининговой программы, следовательно, уменьшает потенциал в спасении жизней. Также исследования показали, что врачи оказывают влияние на своих пациентов в решении участвовать в скрининге КРР [16]. Необходимо позитивное сотрудничество врача и пациента для достижения приемлемого уровня и прогнозируемого снижения смертности от КРР, т.е. реализация на практике достижений рандомизированных исследований [17].

В Казахстане определение «скрытой» крови в стуле является первым этапом программы скрининга КРР. Как показал зарубежной опыт, основой эффективной реализации данной национальной программы является грамотность и осведомленность медицинского работника в вопросах выполнения скрининговых тестов, а также полнота и доступность предоставления информации населению по проблеме ранней диагностики КРР.

Помимо трудностей в методологии проведения теста сообщается также об его ограниченной чувствительности. Так по данным Simon J. (1998), чувствительность гемоккульт-теста составила 50% для КРР [18], а при неоплазиях высокой степени риска этот показатель еще ниже, лишь 10-20% [19, 20].

Специфичность этого теста составляет около 98%  при отсутствии регидратации теста, хотя это высокий показатель, но подразумевает, что 2% здоровых людей требует напрасного потенциально опасного и дорогостоящего обследования толстой кишки, потому что тест дает ложноположительную реакцию [18]. В результате для предотвращения 1 случая смерти от рака ободочной или прямой кишки 1237 лицам (при 95% ДИ от 782 до 2961) следует пройти гемоккульт-тест [10].

Прогностическая же ценность положительного результата составляет от 5 до 10% [21], т.е. у 90-95% людей с положительным результатом диагноз не был подтвержден при дальнейшем обследовании. Положительная прогностическая ценность является одним из наиболее важных маркеров скрининговых программ, высокий уровень ложных срабатываний приводит к большому числу ненужных исследований. В конечном итоге это сказывается на экономической эффективности скрининга [22].

Одной из мер по улучшению выполнения скрининговых программ может быть применение иммунохимического теста определения “скрытой” крови в кале. В исследованиях Federici A. и соавторов указывается на 20% увеличения участия в скрининге при использовании этого теста [23]. Что подтверждает гипотезу, что методология проведения гваякового теста уменьшает приверженность к исследованию [24].

Преимуществами иммунохимического теста является определение только неповрежденного человеческого гемоглобина, что не требует соблюдения определенного режима питания, а также при его проведении применяется лишь однократное исследование, а не трех образцов, как при гваяковом тесте. Благодаря этим преимуществам тест начал использоваться для скрининга КРР [25].  При сравнении  этих двух тестов подтверждено, что данные полученные в исследованиях гваякового теста могут быть распространены и по отношению к иммунохимическому тесту без дополнительных исследований [26]. В обзоре Jellema P. и соавт., показано, что иммунохимический тест более чувствителен в выявлении ранних стадий рака, в отличие от гваякового теста, а, следовательно, это может оказать влияние  и улучшить прогноз при данном заболевании  [27].

Исходя из имеющихся мировых научных данных,  в настоящий момент в Казахстане предпочтительнее использовать иммунохимический тест на определение «скрытой» крови в кале.

Если в нашей стране существует закрепленный алгоритм скрининг-исследования КРР, то в Америке предлагается многоуровневый подход к раннему выявлению КРР на основе индивидуальных рисков, личностных предпочтений и доступности. При исследовании восприятия результативности скрининговых тестов обнаружено, что в 1999-2000 годах врачами общей практики наиболее рекомендуемым было прохождение пациентом ИКСК (95%), далее следовала гибкая сигмоскопия – 78%, колоноскопия – 38%, ирригоскопия – 14%. В 2006-2007 года в ходе последнего опроса врачей более предпочтительным методом стала колоноскопия – 95%, ИКСК – 80%, гибкая сигмоскопия – 26%, ирригоскопия – 9%. Таким образом, как видно из исследования восприятие результативности колоноскопии возросло на 57%, а сигмоскопии снизилось на 52% [28].

В 2010 году в Великобритании опубликованы данные рандомизированного клинического исследования однократного скрининга с использованием гибкой сигмоскопии [29]. После 11 лет наблюдения показано статистически значимое снижение заболеваемости на 23% и смертности на 31% от КРР. После поправки на “фактор отбора” установлено 33% снижение заболеваемости КРР и 43% снижение смертности. Практически большая часть снижения заболеваемости приходилась на поражения дистального отдела толстой кишки, и лишь 2% снижения заболеваемости соответствовало поражению проксимального отдела. Это связано с тем, что при выявлении аденом больших размеров проводилась дополнительная тотальная колоноскопия. Ранее проведенные исследования показали, что наличие аденом в ректосигмоидном отделе может говорить об имеющемся образовании в проксимальном отделе толстой кишки [30]. Хотя в ряде исследований показано, что в 66% и 74% случаях проксимального рака толстой кишки не были обнаружены дистальные аденомы [31, 32]. Таким образом, одним из очевидных недостатков гибкой сигмоскопии является осмотр лишь левой половины толстой кишки, что может быть причиной пропуска правосторонних локализаций КРР. В то время как специфичность эндоскопического осмотра очень высока и достигает 98-100% с единичными ложноположительными результатами, его чувствительность для выявления полипов и рака во всех отделах толстой кишки находится в пределах 35-70% [33].

В нашей скриниговой программе  при выявлении положительного теста на «скрытую» кровь врачом хирургом/проктологом поликлиники пациент направляется на колоноскопию при наличии показаний. По данные National Polyp Study, колоноскопия снижает риск возникновения КРР на 76-90% у лиц, имеющих полипы толстой кишки [34]. В связи с тем, что дает возможность обнаруживать и удалять предраковые поражения. Однако колоноскопия — не всегда идеальный метод диагностики, особенно плоских аденом [35]. Это можно объяснить, прежде всего, качеством подготовки. Некоторые авторы считают, что взаимосвязаны время выполнения колоноскопии и эффективность диагностики аденом [36].

В работе D.K. Rex и соавт. (1997) показано, что при первичном осмотре частота пропуска малых аденом (менее 5 мм) может достигать 27% [37]. Один из важных выводов исследования — «мастерство возрастает с опытом; принимая во внимание практическую эффективность современных колоноскопических исследований, возможно, мы, пропускаем не так уж много важного». Повышение чувствительности метода за счет проведения двух процедур может привести к феномену Уилла Роджерса [38], когда число выявляемых полипов будет увеличиваться, а число больных, действительно подверженных риску колоректального рака, останется неизменным. При этом врачам придется наблюдать за гораздо большим числом больных с полипами. Интересен и тот факт, что колоноскопия связывается с 67% снижением риска развития неоплазий в левой половине толстой кишки, однако для правых отделов такой зависимости не выявлено [39].

Важным моментом является также безопасность исследования. Dafnis и соавт. пришли к выводу, что колоноскопия является безопасным методом исследования при скрининге [40].

В настоящее время нет рандомизированных исследований, подтверждающих уменьшение смертности или заболеваемости КРР в результате использования ирригоскопии или компьютерно-томографической колонографии (КТК) в качестве скрининговых тестов.

Таким образом, эффективность и целесообразность применения диагностических методов, направленных на раннее выявление КРР научно обосновано. Внедрение скрининговой программы, согласно данным UK Colorectal Cancer Screening Pilot Group, повышает количество эндоскопических процедур; требует высокого уровня качества предоставления медицинской помощи; создания учебных центров по подготовке специалистов в связи с возрастающим спросом на них, разработки рекомендаций по диспансеризации пациентов с аденомами, проведения работы с населением по повышению осведомленности о скрининге, адекватности предоставления информации медицинским персоналом о дообследовании при положительных результатах скрининг-тестов [41].

Полагаем, что вводимая Национальная программа скрининга на раннее выявление предопухолевых и опухолевых заболеваний толстой и прямой кишки приведет к качественным изменениям в организации и проведении скрининга в нашей стране и позволит выйти на уровень международных требований к популяционным скрининговым программам.

 

Список использованных источников.

  1. Jacques Ferlay, Hai-Rim Shin, Freddie Bray, David Forman, Colin Mathers, Donald Maxwell Parkin.  Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008;  International Journal of Cancer. Volume 127, Issue 12, 15 December 2010: pages 2893–2917.
  2. Практическое руководство Всемирного гастроэнтерологического общества (ВГО) и международного союза по профилактике рака пищеварительной системы. Скрининг колоректального рака. 2008. 17 с.
  3. Кайдаров Б.К., Балтаев Н.А., Афонин Г.А. и др. Заболеваемость колоректальным раком и состояние хирургической помощи онкологическим больным с данной патологией в г. Алматы.// Онкология и радиология Казахстана — 2011.-№ 4.–С. 37-40.
  4. Захараш М.П. Проблемы скрининга колоректального рака в Украине //Здоровье Украины.-2011.- №6.-С. 22-23.
  5. Турова Р.А. Колоноскопия в оценке патологических изменений толстой кишки с позиций раннего выявления рака у лиц старших возрастных групп. Дис… канд. мед. наук.- Кемерово.- 2008.- 111 С.
  6. Smith R.A., Cokkinides V., Brooks D., Saslow D., Shah M., Brawley O.W. Cancer screening in the United States, 2011: A review of current American Cancer Society guidelines and issues in cancer screening // C.A. Cancer J. Clin. 2011.- Jan-Feb;61(1).-P.8-30.
  7. Приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 16 марта 2011 года № 145  О внесении изменений в приказ и.о. Министра здравоохранения Республики Казахстан от 10 ноября 2009 года № 685  «Об утверждении Правил проведения профилактических медицинских осмотров целевых групп населения».
  8. Ko C.W., Sonnenberg A. Comparing risks and benefits of colorectal cancer screening in elderly patients // Gastroenterology.-2005.-Oct;129(4).-P.1163-1170.
  9. European Union Council. Recommendation of 2 December 2003 on Cancer Screening, 2003/878/EC

10.Towler B.P., Irwig L., Glasziou P., et al. A systematic review of the effects of screening for colorectal cancer using the faecal occult blood test, Hemoccult // BMJ 1998;317:559—65

11.Hewitson P., Glasziou P.P., Irwig L., Towler B., Watson E. Screening for colorectal cancer using the faecal occult blood test, Hemoccult. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art. No.: CD001216. DOI: 10.1002/14651858.CD001216.pub2

12.Ransohoff D.F., Lang C.A. Clinical guideline: part II. Screening for colorectal cancer with the faecal occult blood test: A background paper // Ann. Intern. Med.-1997;126.-P.811—22

13.Nadel M.R., Shapiro J.A., Klabunde C.N., et al. A national survey of primary care physicians’ methods for screening for fecal occult blood // Ann Intern Med.- 2005;142: P.86-94

14.Collins J.F., Lieberman D.A., Durbin T.E., Weiss D.G.. Accuracy of screening for fecal occult blood on a single stool sample obtained by digital rectal examination: a comparison with recommended sampling practice // Ann Intern Med.- 2005;142: P.81-85

15.Nadel M.R., Berkowitz Z., Klabunde C.N., Smith R.A., Coughlin S.S., White M.C. Fecal occult blood testing beliefs and practices of U.S. primary care physicians: serious deviations from evidence-based recommendations // J. Gen. Intern. Med.- 2010;25:833-839

16.Salkeld GP, Solomon MJ, Short L, Ward J: Measuring the importance of attributes that influence consumer attitudes to colorectal cancer screening // ANZ Journal of Surgery.- 2003, 73:128-132

17.Zarychanski R., Chen Y., Bernstein C.N., Herbert P.C.: Frequency of colorectal cancer screening and the impact of family physicians on screening behaviour // CMAJ.-2007, 177(6):593-597

18.Simon J.B. Should all people over the age of 50 have regular fecal occult-blood tests? // N. Engl. J. Med. 1998;338:1151-2.

19.Ahlquist DA, Wieand HS, Moertel CG, et al. Accuracy of fecal occult blood screening for colorectal neoplasia: a prospective study using Hemoccult and HemoQuant tests // JAMA 1993;269:1262-7.

20.Windeler J, Kцbberling J. Colorectal carcinoma and Haemoccult: a study of its value in mass screening using meta-analysis // Int. J. Colorectal Dis 1987;2:223-8

21.Simon J.B. Fecal occult blood testing: clinical value and limitations // Gastroenterologist 1998;6:66-78

22.Pignone M. Is population screening for colorectal cancer costeffective? // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2005 Jul;2(7):288-9

23.Federici A., Giorgi Rossi P., Borgia P., Bartolozzi F., Farchi S., Gausticchi G. The immunochemical faecal occult blood test leads to higher compliance than the guaiac for colorectal cancer screening programmes: a cluster randomized controlled trial // J. Med. Screen. 2005;12(2):83-8

24.Lindholm E, Berglund B, Haglind E, et al. Factors associated with participation in screening for colorectal cancer with faecal occult blood testing // Scand J Gastroenterol 1995;30:171–6

25.Young G.P., St. John D.J., Winawer S.J., et al. Choice of fecal occult blood tests for colorectal cancer screening: recommendations based on performance characteristics in population studies. AWHO (World Health Organisation) and OMED (World Organization dor Digestive Endoscopy) Report // Am. J. Gastroenterol 2002;97:2499–507

26.Miyoshi H., Oka M., Sugi K., et al. Accuracy of detection of colorectal neoplasia using an immunochemical occult blood test in symptomatic referred patients: comparison of retrospective and prospective studies // Intern Med 2000;39:701–6

27.Jellema P., van der Windt D.A., Bruinvels D.J., Mallen C.D., van Weyenberg S.J., Mulder C.J., de Vet H.C. Value of symptoms and additional diagnostic tests for colorectal cancer in primary care: systematic review and meta-analysis // BMJ 2010;340:c1269

28.Klabunde C.N., Lanier D., Nadel M.R., McLeod C., Yuan G., Vernon S.W. Colorectal cancer screening by primary care physicians: recommendations and practices, 2006-2007 // Am. J. Prev. Med. 2009;37:8-16

29.Atkin W.S., Edwards R., Kralj-Hans I., et al. Once-only flexible sigmoidoscopy screening in prevention of colorectal cancer: a multicentre randomised controlled trial // Lancet. — 2010;375:1624-1633.

30.Papatheodoridis G.V., Triantafyllou K., Tzouvala M., Paspatis G., Xourgias V., Karamanolis D.G. Characteristics of rectosigmoid adenomas as predictors of synchronous advanced proximal colon neoplasms // Am J Gastorenterol.- 1996; 91: 1809-1913.

31.Rex D.K., Chak A., Vasudeva R., Gross T., Lieberman D., Bhattacharya I., Sack E., Wiersema M., Farraye F., Wallace M., Barrido D., Cravens E., Zeabart L., Bjorkman D., Lemmel T., Buckley S. Prospective determination of distal colon findings in average-risk patients with proximal colon cancer // Gastrointest Endosc. — 1999; 49: 727-730.

32.Okamoto M., Kawabe T., Yamaji Y., Kato J., Ikenoue T., Togo G., Yoshida H., Shiratori Y., Omata M. Rectosigmoid findings are not associated with proximal colon cancer: analysis of 6 196 consecutive cases undergoing total colonoscopy // World J Gastroenterol. — 2005; 11(15): 2249-2254

33.Захараш М.П., Харченко Н.В., Музыка С.В. Скрининг предраковых заболеваний и рака толстой кишки. Методические рекомендации. Киев. Медицина 2010. с.18

34.Winawer S.J. , Zauber A.G. , Nah Ho M. , et al. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy // N Engl J Med . 1993 ; 329 ( 27 ): 1977 – 1981.

35.Nogueira da Silva J.G., Brito T. De. Histologic study of colonic mucosa in patients with chronic diarrhea and normal colonoscopic findings // J Clinical Gastroenterology. 2006. — Vol. 40(1). P. 44-48

36.Faiss S. The Missed Colorectal Cancer Problem. Dig Dis 2011;29(Suppl.1):60-63 (DOI: 10.1159/000331119).

37.Rex D.K., Cutler C.S., Lemmel G.T., et al. Сolonoscopic miss rates of adenomas determined by back-to-back colonoscopies // Gastroenterology 1997;112:24—8.

38.Feinstein A.R., Sosin D.M., Wells C.K. The Will Rogers phenomenon. Stage migration and new diagnostic techniques as a source of misleading statistics for survival in cancer // N Engl J Med 1985;12:1604—8.

39.Brenner H., Hoffmeister M., Arndt V., Stegmaier C., Altenhofen L., Haug U. Protection from right- and left-sided colorectal neoplasms after colonoscopy: populationbased study // J Natl Cancer Inst. 2010;102: 89-95.

40.Dafnis G., Ekbom A., Pahlman L., Blomqvist P. Complications of diagnostic and therapeutic colonoscopy within a defined population in Sweden // Gastrointest Endosc. 2001;54:302-309.

41.UK Colorectal Cancer Screening Pilot Group. Results of the first round of a demonstration pilot of screening for colorectal cancer in the United Kingdom // BMJ. 2004 July 17; 329(7458): 133.

Турбекова М.Н., Егеубаева С.А.

Высшая школа общественного здравоохранения

Новости

Все


Видео


Фото

Научно-практический медицинский журнал Вестник КазНМУ

Научные публикации, статьи, доклады, рефераты, диссертации, новости медицины, исследования в области фундаментальной и прикладной медицины, публикации журнала "Вестник КазНМУ" и газеты "Шипагер".


ISSN

ONLINE ISSN 2524 - 0692

PRINT ISSN 2524 - 0684


Полезные базы данных

Google Scholar Elibrary.ru Cyberleninka


О журнале

Описание журнала Редакция журнала СМИ о нас Рекомендуемые издания


Индексируется

Казахский Национальный Медицинский Университет имени С.Д. Асфендиярова

© 2021 КазНМУ