Решение об открытии медицинского института в Алма-Ате было принято Постановлением СНК РСФСР от 10 июля 1930 года «Сеть, структура и контингент приема в высшие учебные заведения органов, находящихся в ведении РСФСР на 1930/1931 год». В приложении к этому Постановлению среди перечня всех других вузов страны есть запись: «…Алма-Ата. Медицинский институт. Факультет лечебный. Прием: зима 1930/1931 года – 100 человек». Это первый распорядительный документ по вопросу открытия медицинского института в Казахстане.
Приказом Наркомздрава КАССР за № 260 от 30 ноября 1930 года директором медицинского института был назначен Санжар Джафарович Асфендияров, окончивший в 1912 году Военно-медицинскую академию в Петербурге.
Штат института в 1931 году был следующий: 5 профессоров, 4 доцента, 13 ассистентов и 2 преподавателя. Профессора: Асфендияров С.Д. (зав. каф. общественных наук), Авербург В.В. (зав. каф. гистологии), Захваткин В.А. (зав. каф. биологии), Исаев П.О. (зав. каф. морфологии, позднее каф. нормальной анатомии), Литвинова Н.Н. (зав. каф. химии).
Острый дефицит детских врачей потребовал открытия в 1938 году педиатрического факультета. Его организатором и первым деканом стал проф. А.И. Малинин – выпускник медицинского факультета Саратовского университета.
Сложное испытание достойно перенос молодой развивающийся вуз в Великую Отечественную войну. Уже в первые дни войны 84 преподавателя и 262 студента добровольно ушли на фронт.
За годы войны институт окончили около 2000 врачей, 75% выпускников были направлены на фронт. Бессмертный подвиг во имя свободы Родины совершили на фронте воспитанники медицинского института Маншук Маметова и Владимир Иванилов, которым посмертно были присвоены звания Героя Советского Союза. Они навечно зачислены студентами медицинского университета.
В связи с ростом и расширением в годы войны промышленных, оборонных предприятий на территории Казахстана, большим количеством эвакуированного населения и опасностью эпидемий, в 1943 году в институте был открыт третий факультет — санитарно-гигиенический.
В послевоенное время значительно вырос набор студентов, увеличилось и число факультетов: в 1951 году был организован фармацевтический факультет, а в 1959 году открылся стоматологический факультет.
В 1981 году за заслуги в деле подготовки кадров и большой вклад в науку медицинский вуз был награжден Орденом Трудового Красного знамени.
Постановлением Совета Министров КазССР № 17 от 11 января 1989 года институту было присвоено имя С.Д. Асфендиярова.
Указом Президента РК Назарбаева Н.А. за № 648 от 5 июля 2001 года «О предоставлении особого статуса отдельным государственным высшим учебным заведениям» вуз получил статус Казахского Национального медицинского университета.
В 2004 году начат прием студентов по специальности «Менеджмент» по заочной и очной форме обучения, с 2007 года обучение в магистратуре по специальности «Медицина», по специальности «Сестринское дело» — бакалавриат.
В КазНМУ им. С.Д. Асфендиярова работают известные ученые-педагоги Казахстана, академики Национальной академии наук РК, Российской академии медицинских наук, Академии профилактической медицины РК, Международных академий, заслуженные деятели науки и образования, заслуженные врачи и фармацевты.
КазНМУ им. С.Д. Асфендиярова имеет договора сотрудничества с ВУЗами стран дальнего и ближнего зарубежья, среди которых: Нагасакский Университет (Нагасаки, Япония), Азиатско-Тихоокеанский университет (Беппо, Япония), Parkway College (Сингапур); Университет Перуджи (Перуджа, Италия), Задунайский Университет (Кремс, Австрия); Кыргызская Государственная медицинская Академия (Бишкек, Кыргызская Республика), Национальный медицинский университет им. А. Богомольца (Киев, Украина), Национальный фармацевтический университет (Харьков, Украина), Московская медицинская академия им. И. Сеченова (Москва, Россия) и др. Сотрудники университета активно участвуют в выполнении научно-исследовательских работ по международным программам и грантам.