СЕЛЕКТИВНЫЕ ИММУНОСУПРЕССОРЫ И АЛКИЛИРУЮЩИЕ АГЕНТЫ В ТЕРАПИИ СТЕРОИДЗАВИСИМОГО НЕФРОТИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ДЕТЕЙ

13 Mar 2013

УДК  616.61-053.2-08

 

Б.А. Абеуова¹, А.Е. Наушабаева², Г.Н. Чингаева², А.А. Нурбекова², Кабулбаев К.А.²

¹  Карагандинский государственный медицинский университет (Караганда)

²  Казахский национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова (Алматы)

 

В исследовании показана эффективность циклоспорина А и мофетила микофеналат  в терапии стероидзависимого нефротического синдрома. На терапии циклоспорином у больных не отмечалось каких-либо инфекционных осложнений, а со стороны желудочно-кишечного тракта и гематологических осложнений было по 7,1% случаев. На терапии мофетила микофенолат отмечались только инфекционные осложнения — у 21,5% больных. Терапия хлорамбуцилом чаще вызывала бактериально-вирусные инфекции, чем терапия циклофосфамидом (35,1% против 24,1%, р<0,05). Частота грибковых инфекций также чаще на терапии хлорамбуцилом, чем на терапии циклофосфамидом (7,8% и 4,5%, р>0,05). Инфекции мочевой системы на терапии хлорамбуцилом почти в 7 раз встречалась чаще, чем на терапии циклофосфамидом (19,9% и 2,8 %, р<0,001).

Ключевые слова: циклоспорин А, мофетила микофенолат, хлорамбуцил, циклофосфамид, стероидзависимый нефротический синдром

 

Иммуносупрессивная терапия (ИСТ), являясь основной патогенетической терапией стероидзависимого нефротического синдрома (СЗНС), помимо явного терапевтического эффекта имеет большое количество побочных эффектов [1-3]. При этом вопросы пользы и риска от иммуносупрессивной терапии остаются предметом изучения в области нефрологии.  Как альтернатива стероидной терапии и алкилирующим агентам появились публикации по применению циклоспорина А (ЦсА) и мофетила микофенолата (ММФ) [4,5]. Эти препараты,  являясь селективными иммуносупрессантами, не несут тех побочных эффектов, которые присущи преднизолону и алкилирующим агентам  [5,6].

Цель работы: Оценка эффективности у больных стероидзависимым   нефротическим синдромом  таких иммуносупрессоров  как хлорамбуцил, циклофосфан, циклоспорин А и мофетила микофенолата.

Пациенты и методы. Изучались клинические, лабораторные показатели, а также данные катамнеза детей со стероидзависимым нефротическим синдромом, получавших лечение иммуносупрессивными препаратами в нефрологическом отделении Республиканской детской клинической больницы «Аксай» (Алматы)  в период  2000-2011 гг. Исследования включали обычный спектр исследований, проводимых в педиатрическом нефрологическом отделении. 36 больным проведена нефробиопсия, по заключении которой назначалась соответствующая иммуносупрессивная терапия. Морфологическое исследование почечного биоптата включало три  необходимых исследования: световую, иммунофлюоресцентную (ИФ) и электронную микроскопии (ЭМ), которые проводились  нефропатологами России – Сухановым А.В. (Москва), Воробьевой О.А. (Санкт-Петербург). Эффективность оценивалась по срокам достижения ремиссии и длительности сохранения ремиссии.  46 больных СЗНС на терапии хлорамбуцилом (ХБ) и циклофосфаном (ЦФ) отобраны ретроспективно (до 2004 года биопсия почек в Казахстане не проводилась).

Существенных различий по возрасту и давности НС у детей на различной иммуносупрессивной терапии не выявлено. Все больные были приблизительно одного возраста и с одинаковой давностью заболевания.        Хлорамбуцил получало 20 больных СЗНС. Циклофосфан  получали 26 больных СЗНС Терапевтическая доза ЦФ — 2 мг/кг/сут, ХБ — 0,2 мг/кг/сут в течение 8 недель с переходом на поддерживающую (половина от терапевтической) дозу также в течение 8 недель. Терапия циклофосфаном  у всех больных СЗНС, также как и терапия хлорамбуцилом, приводила к полной ремиссии заболевания.  Циклоспорин А (ЦсА) получало 19  больных (у 9 имел место НС с минимальными изменениями по результатам нефробиопсии, у 10 – фокальносегментарный гломерулосклероз), и  ММФ – 17 (у всех по результатам нефробиопсии мембранопролиферативный гломерулонефрит,  из них у 6 – ассоциированный с IgА-нефропатией).

Показанием к назначению ЦсА больным  СЗНС было в первую очередь заключение нефробиопсии, а также имело значение наличие у этих больных стероидных осложнений в виде катаракты — у 35,7%, отставания в росте и инфекция мочевой системы (ИМС) — по 21,4%,  осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в виде эрозивного гастрита, реактивного гепатита и панкреатита  — у 7,1%, других осложнений — у 14,3%. Показанием к назначению ММФ больным СЗНС было также заключение нефробиопсии. Осложнения от повторных курсов преднизолона  в этой группе были следующими: катаракта — у 14,3% больных, отставание в росте и упорная ИМС — у 28,5% больных.

Результаты и обсуждение. Терапию ЦсА большинство детей  получало  в среднем 22,8±3,8 месяцев. Все больные закончили терапию – проявлений нефротоксичности или непереносимости препарата не было отмечено. Терапевтическую дозу ЦсА, из расчета 5 мг/кг в сутки, больные получали 3,9±0,2 месяцев параллельно с поддерживающей дозой преднизолона с постепенной отменой; поддерживающую дозу ЦсА – 18,6±2,7 месяцев.     У больных на терапии ММФ продолжительность терапевтической дозы ММФ проводилась из расчета 1000 мг/м² в сутки, была в пределах 3,5±0,6 месяцев, а поддерживающей дозы — 18,2±2,0 месяцев. Все дети получали сочетание ММФ с умеренными дозами преднизолона альтернирующим курсом с постепенным снижением до отмены. Продолжительность  терапии в комбинации с преднизолоном у всех больных на терапии ЦсА и ММФ была в течение 4,4±0,5 недель.

На фоне терапии ЦсА отмечено нарастание показателей артериального давления у трети больных (таблица 1), которым дополнительно была назначена гипотензивная терапия в виде блокаторов кальциевых каналов (нормодипин, лаципил). Изменений со стороны АД (систолическое – САД, диастолическое – ДАД) у больных на терапии ММФ не выявлено. Отмечено достоверное снижении протеинурии у больных обеих групп, получавших селективные иммуносупрессоры (р<0,05), что сопровождалось повышением уровней альбумина и общего белка в сыворотке крови. Показатели СОЭ также уменьшались до нормальных (р<0,05) как на терапии ЦсА, так и на терапии ММФ.

 

Таблица 1 – Динамика клинико-лабораторных показателей на ИСТ у стероидзависимых больных

ИСТ	АД, мм.рт.ст.						СОЭ, мм/ч		Протеинурия г/сут
	САД			ДАД
	до	на фоне	после	до	на фоне	после	до	после	до	после
ХБ	111± 1,4	110± 0,9	109± 2,4	69± 1,1	69± 1,8	62± 1,7	29± 5,1	*8,3± 2,1	2,2± 0,4	*0
ЦФ	108± 2,7	107± 1,9	110± 1,8	64± 0,8	65± 1,1	62± 1,9	31,5± 2,2	*6,9± 1,5	2,0± 0,2	*0
ЦсА	109,5± 2,4	118,2±4,4	110,2±2,3	65,4±2,8	70,3±3,5	65,5± 2,2	29,5± 4,6	*7,3± 3,1	1,9± 0,5	*0
ММФ	110,1± 1,9	109,5±2,2	109,7±1,7	62,3±2,2	63,1±1,3	60,9± 1,7	30,7± 3,1	*9,2± 1,8	2,1± 0,3	*0

* достоверные изменения в сравнении с исходными показателями

Биохимические показатели нормализуются одинаково у больных на терапии ЦсА и ММФ уже на фоне терапевтической дозы (таблица 2).  Контрольные показатели определялись на 10-12 неделе терапевтической дозы селективными иммуносупрессорами. Показатели общего белка и альбуминов к указанному сроку достоверно пришли в соответствии с нормой. Отмечена тенденция повышения показателей калия и мочевины на фоне терапии ЦсА (р>0,05). Подобных изменений на терапии ММФ не отмечалось.

 

Таблица 2 – Динамика биохимических показателей на ИСТ у стероидзависимых больных

ИСТ	Общий белок, г/л		Альбумин, %		Калий, ммоль/л		Креатинин, ммоль/л		Мочевина, ммоль/л
	до	на	до	на	до	на	до	на	до	на
ХБ	47,9±0,3	*62,0± 2,1	31,2±0,5	*41,4± 0,9	4,2±0,1	4,4± 0,3	0,07± 0,002	0,06± 0,004	6,2±0,3	5,1± 0,3
ЦФ	46,8±0,3	*64,2± 0,9	31,0±1,1	*42,1± 0,8	4,3±0,2	4,1± 0,3	0,07± 0,003	0,06± 0,002	6,3±0,5	4,5± 0,2
ЦсА	47,2±0,5	*62,0± 2,1	30,2±1,2	*40,5± 1,3	4,1±0,1	5,5± 0,2	0,08± 0,004	0,09± 0,005	5,2±0,3	6,1± 0,3
ММФ	48,3±0,4	*64,2± 0,9	30,0±1,2	*42,1± 0,7	4,2±0,1	4,2± 0,3	0,06± 0,003	0,06± 0,004	4,3±0,5	3,9± 0,2

* достоверные изменения в сравнении с исходными показателями

 

Кратковременные ухудшения функциональных показателей и некоторых биохимических показателей (калия и мочевины) на терапии ЦсА мы связываем с действием препарата на приводящую артериолу, что приводило к ухудшению внутриклубочковой гемодинамики.

Уровень протеинурии быстрее и значительнее снижается у больных  стероидзависимым НС на фоне терапии ЦсА, чем на фоне терапии ММФ (рисунок 1). Ко второму месяцу лечения ЦсА у больных протеинурия исчезает полностью, тогда как на ММФ уровень протеинурии составляет 0,5±0,002 г/сут  Тем не менее к началу 3 месяца, при переходе на поддерживающую дозу ММФ, протеинурия также исчезает полностью.

 

 

 

 

 

 

 

Рисунок 1 —  Уровень протеинурии (г/сут) у  больных СЗНС зависимости от длительности терапии ЦсА и ММФ

Функциональные показатели несколько снижались на фоне терапии ЦсА, но достигали нормы после окончания терапии (таблица №3). Терапия ММФ не влияла на функциональные показатели почек: они сохранялись неизмененными и отмечена  тенденция к улучшению (р>0,05).

 

Таблица 3 – Динамика функциональных показателей у больных СЗНС на ИСТ

ИСТ	СКФ, мл/мин			Концентрационная функция
	до	на фоне	после	до	на фоне	после
ХБ	78,1±1,7	85,2±1,9	88,8±0,9	1015±2,9	1019±1,0	1020±1,6
ЦФ	75,4±1,5	87,5±1,1	92,2±1,2	1018±1,2	1023±1,9	1022±1,4
ЦсА	73,9±0,7	85,2±1,9	93,8±0,8	1019±0,9	1019±1,6	1021±0,6
ММФ	72,2±0,5	93,8±0,7	100,2±0,7	1016±1,2	1023±0,9	1023±1,1

 

Эффективность ЦсА управляется его концентрацией в сыворотке крови: инициальной (С0) — 100-150 нг/мл. Пиковая концентрация через 2 часа (С2) при НС  находится в пределах 700±200 нг/мл [8]. Концентрация ЦсА исследовалась у 77,1 % больных  на терапевтической дозе препарата и не превышала  рекомендуемой инициальной – 110,2±1,1 нг/мл.

Сравнивая частоту побочных эффектов иммуносупрессивной терапии у стероидзависимых больных, нами выявлено, что терапия селективными иммуносупрессорами дает меньшее число осложнений, чем терапия алкилирующими агентами (рисунок 3).  На терапии ЦсА у больных стероидзависимым НС не отмечалось каких-либо инфекционных осложнений, со стороны ЖКТ и гематологических осложнений было по 7,1% случаев (повышение билирубина; анемия). На терапии ММФ отмечались только инфекционные осложнения — у 21,5% больных.

Больше всего инфекционных осложнений  отмечалось на терапии алкилирующими агентами (частые ОРВИ, герпетическая инфекция, ангины, гнойничковые заболевания кожи и слизистых, пневмонии, кандидозы). Также превалировали гематологические осложнения (лейкопения и анемия) и осложнения  со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, повышение трансаминаз и тимоловой пробы, выраженный дисбактериоз). Терапия хлорамбуцилом чаще вызывала бактериально-вирусные инфекции, чем терапия циклофосфамидом (35,1% против 24,1%, р<0,05). Частота грибковых инфекций также чаще на терапии хлорамбуцилом, чем на терапии циклофосфамидом (7,8% и 4,5%, р>0,05). Инфекции мочевой системы на терапии ХБ почти в 7 раз встречалась чаще, чем на терапии ЦФ (19,9% и 2,8 %, р<0,001).

 Рисунок 3 – Частота побочных осложнений от проводимой иммуносупрессивной терапии

у стероидчувствительных больных

Нами выявлено, что при СЗНС частота сохраняющейся ремиссии зависит непосредственно от длительности приема препарата. Чем дольше прием селективного иммуносупрессора, тем меньше риск возникновения повторного рецидива. Так при длительности терапии ЦсА в течение 6-10 месяцев после отмены препарата рецидивы неизбежны. При длительности терапии ЦсА в течение 12 месяцев рецидивы возникли у трети больных в течение 2-7 месяцев после отмены ЦсА. При длительности терапии 18  и более месяцев рецидивов НС после отмены препарата не отмечалось в течение всего периода наблюдения (1-5 лет). Сходные результаты получены у больных и на терапии ММФ. При длительности терапии ММФ в течение 6-8 месяцев рецидивы НС после отмены препарата возникали у половины больных. При длительности терапии 12 месяцев и более рецидивов НС не было в течение всего периода наблюдений (1-5 лет).

Заключение.  В исследовании показана эффективность ЦсА и ММФ  в терапии стероидзависимого нефротического синдрома. Полная ремиссия на терапии селективными иммуносупрессорами достигнута в  100% случаях. Рецидивы на фоне лечения ЦсА зарегистрированы  у 21,4% больных, на терапии ММФ —  у 14,3% больных. Рецидивы после окончания терапии ЦсА отмечены у 15,7% больных, после отмены ММФ – у 18,5%. Особенно важным нам представляется подчеркнуть  отсутствие нефротоксичности у больных на терапии ЦсА. Дети, получившие  ЦсА и ММФ,  имели важное преимущество перед другими стероидзависимыми больными – они смогли избежать многочисленных симптомов  стероидной токсичности, назначения алкилирующих агентов с их ближайшими и отдаленными осложнениями. Учитывая достаточную эффективность селективных иммуносупрессоров и меньшее число осложнений, мы отдаем предпочтение в терапии    стероидчувствительного НС циклоспорину А и мофетил  микофенолату, чем алкилирующим агентам.

 

 

Список литературы

1       Donia A.F., Gazareen S.H., Ahmed H.A. et al. Сyclophosphamide inadequately suppresses reoccurrence of minimal change nephrotic syndrome in corticoid-dependent children //Nephrol Dial Transpl. — 2003. –Vol. 18, № 10. — Р. 2054-2058.

2       Ponticelli C. Nephrotic syndrome: pathogenesis, complications and symptomatic treatment //Intern. Congr. of Immunointervention Adstracts.- Rome: 1996. – P. 82-84.

3       Настаушева Т.Л., Ситникова В.П.,Стешинская Е.В., Стахурлова Л.И. Иммуносупрессивная терапия гломерулонефритов у детей цитостатическими препаратами алкилирующего действия //Нефрология и диализ.- 2000. — № 4.-  С. 291-292.

4       Hulton S.A., Neuhaus T.J., Dillon M.J., Barrat T.M.  Long-term cyclosporine A treatment of minimal change nephrotic syndrome of childhood //Pediatr. Nephrol. —  2006. — Vol. 8, № 4. – P. 401-403.

5       Корсакова Т.В. Роль мофетила микофенолата в арсенале современных иммуносупрессивных препаратов //Нефрология и диализ. – 2000. — № 3. – С. 171-175.

6       Strehlau J., Pape L., Enke B., Offner G., Ehrich J.H.H. Иммуносупрессивная терапия нефротического синдрома у детей – что следует после стероидной терапии? //Лекции I международного нефрологического семинара «Актуальные вопросы нефрологии». —  Алматы: 2006. —  С. 32-39.

 

 

 

 

 

Б.А. Абеуова¹, А.Е. Наушабаева², Г.Н. Чингаева², А.А. Нурбекова²,

К.А. Кабулбаев ²

БАЛАЛАРДА СТЕРОИДҚАТӘУЕЛДІ НЕФРОТИКАЛЫҚ СИНДРОМНЫҢ ЕМІНДЕ СЕЛЕКТИВТІ

ИММУНОСУПРЕССОРЛАРДЫ ЖӘНЕ АЛКИЛИРЛЕУШІ АГЕНТТЕРДІ ҚОЛДАНУ

Түйін: Бұл зерттеуде стероидқатәуелді нефротикалық синдромның емінде циклоспорин А мен мофетила микофеналатты қолданудың тиімділігі көрсетілген. Циклоспоринмен емделген науқастарда ешқандай инфекционды асқынулар анықталмаған, асқазан-ішек жолы жағынан және гематологиялық асқынулар  7,1%  жағдайда кездескен. Мофетиламикофенолатпен емделген — 21,5% науқаста тек инфекционды асқынулар дамыған. Циклофосфамидпен емдеумен салыстырғанда (35,1% қарсы 24,1%, р<0,05) хлорамбуцилмен емдеу кезінде жиі бактериальды-вирусты инфекциялар анықталған. Саңырауқұлақтық инфекциялардың жиілігі циклофосфамидпен емдегенге қарағанда (7,8% және 4,5%, р>0,05), хлорамбуцилды қолданғанда жоғары болған. Зәр жүйесінің инфекциясы циклофосфамидпен емдегенмен салыстырғанда (19,9% және 2,8 %, р<0,001) хлорамбуцилмен емдегенде 7 есе жиі кездескен.

Түйінді сөздер: циклоспорин А, мофетиламикофенолат, хлорамбуцил, циклофосфамид, стероидқатәуелді нефротикалық синдром

 

 

 

B.A. Abeuova¹, A.E. Naushabayeva², G.N. Chingayeva², A.A. Nurbekova²,

K.A. Kabulbayev²

SELECTIVE AND ALKYLATING IMMUNOSUPPRESSIVE DRUGS IN THERAPY OF

PEDIATRIC STEROID-DEPENDENT NEPHROTIC SYNDROM

Resume: In this study an efficacy of cyclosporine A and mycophenolate mofetile in treatment of steroid-dependent nephrotic syndrome was demonstrated. Patients treated with cyclosporine A didn’t experience any infectious complications, and gastrointestinal and hematological complications observed only in 7.1%. Therapy with mycophenolate mofetile was accompanied by infectious complications only – in 21.5% patients. Therapy with chlorambucil induced bacterial and viral infections more frequently that therapy with cyclophosphamide (35.1% vs. 24.1%, p<0.05). The frequency of fungal infections was more frequent when therapy with chlorambucil was administered, in comparison with cyclophosphamide (7.8% vs. 4.5%, р>0,05). Urinary tract infections on therapy with chlorambucil were almost 7-fold more frequent than on therapy with cyclophocphamide (19.9% vs. 2.8 %, р<0,001).

Keywords: cyclosporine A, mycophenolate mofetile, chlorambucil, cyclophocphamide, steroid-dependent nephrotic syndrome

 

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИММУНОСУПРЕССОРЫ И АЛКИЛИРУЮЩИЕ АГЕНТЫ В ТЕРАПИИ СТЕРОИДЗАВИСИМОГО НЕФРОТИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ДЕТЕЙ