ОСОБЕННОСТИ ВАЛИДАЦИОННЫХ ПРОЦЕССОВ В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

27 Sep 2013

УДК 615.012/.014.004.14:001.32

 

Азембаев А.А., А.Р. Курманалиева

РГП «Научный центр противоинфекционных препаратов»

 

 

Процессы валидации обеспечивают подтверждение доказательства пригодности качества лекарственного препарата.

Ключевые слова: GMP; гарантия качества; производство; СОП; стандарты предприятия; валидационный мастер-план; протокол валидации.

 

Одним из важных критериев внедрения стандартов GMP и его дальнейшего соблюдения является процесс валидации, описывающие точки критического оборудования и критических процессов.

Валидация — раздел правил GMP, касающийся надежности условий производства и их способности приводить к ожидаемым результатам по показателям качества продукции.

Исследования по изучению рекомендаций отечественных стандартов, ВОЗ, ICH, FDA, ЕМЕА по валидации в производстве лекарственных средств выявили отсутствие единого системного подхода к оформлению валидационных документов и позволили сформулировать принципы эффективного подхода к валидации в производстве лекарственных средств.

Валидация — акт доказательства и документирования того, что процедура осуществляется эффективно. Валидация процессов — это средство обеспечения и предоставления документированного свидетельства того, что процессы способны постоянно приводить к получению готового лекарственного препарата требуемого качества.

Отечественные и международные нормативные документы и публикации дают общие подходы к проведению валидации и документированию ее этапов, не давая разъяснений по частным случаям на фармацевтическом производстве. В отечественных и зарубежных источниках требования к валидации изложены в ряде материалов, которые носят рекомендательный характер, мало затрагивающий конкретные примеры реального фармацевтического производства.

Фармацевтические организации при проведении валидации используют собственные протоколы и отчеты, составленные в свободной форме и не всегда отвечающие предъявляемым к этим документам требованиям. В связи с чем необходимо разработать собственные стандарты предприятия к проведению валидации аналитических методик, технологических процессов, квалификации оборудования, методов очистки и т.п. при организации фармацевтического производства и грамотном документировании основных этапов валидации.

Результаты валидации могут поднять степень гарантии качества, либо указать на необходимость совершенствования условий производства.

В связи с этим актуально интегрирование основных валидационных документов: плана валидации, валидационных протоколов и отчета о проведении валидации, что позволит пользователям упростить предлагаемые заполняемые формы на различных этапах валидации, что существенно ускорит сам процесс составления полного пакета документов по валидации, а также даст возможность стандартизовать разные валидационные формы.

Особенностью в данном случае является то, что рассматриваемое производство является опытным. Такого научного предприятия, занимающегося синтезом на основе химических изысканий новых лекарственных препаратов и имеющего в составе опытное производство не имеет аналогов в Казахстане и ближнем зарубежье. Процесс подготовки производства к сертификации по требованиям стандартов GMP, является очень непростым делом и занимает много времени в разработке и подготовке документов. И в этом контексте, процесс валидации является обязательным требованием при производстве лекарственных средств, которое проводится для критического оборудования и критических процессов. Для выполнения данной задачи на производстве должен быть организован отдел обеспечения качества, в состав которого, желательно, включают инженеров по валидации.

Созданный отдел обеспечения качества опытного производства Научного центра столкнулся с тем, что в Республике нет единого центра, который бы консультировал специалистов производства и помогал бы с самого начала процесса подготовки документов по внедрению стандартов GMP и доведению до «ключа», т.е. до получения сертификата GMP. Все проводимые семинары и лекционные материалы в Республике Казахстан проводятся приезжими специалистами на коммерческой основе, что может быть обременительной для производителей среднего масштаба. Носят они не системный характер, все зависит от времени приезда и возможности лектора из России или Украины.

Каждое предприятие определяет методику проведения валидации исходя из специфики производства, все понимают, что валидация является важной частью системы обеспечения и контроля качества. Проведение процедур валидации производства лекарственных препаратов предполагает, что тщательным образом продуманы и отработаны все процессы и процедуры, где охвачены все критические точки производственного процесса, от разработки до производства в опытном и промышленном масштабе.

В опытном производстве научного центра все виды валидации -перспективная, сопутствующая, ретроспективная и повторная  проводятся в порядке и сроках, установленные предприятием в плане о проведении валидации.

Как известно из требований стандартов GMP валидации подлежат:

— технологические процессы;

— аналитические методы;

— процессы очистки оборудования, коммуникаций и др.;

— процессы санитарной обработки помещений и др.;

— технологическое и лабораторное оборудование;

— инженерные системы, непосредственно влияющие на качество   полупродукта и готового продукта (обеспечение чистым воздухом, водой, паром, инертным газом, сжатым воздухом и др.);

— «чистые» помещения и зоны, «холодные» комнаты и др.;

— результаты валидации оформляются отчетом о проведении валидации. Отчет оформляется отдельно для каждого конкретного вида продукта.

Валидации не подлежат:

— оборудование, не влияющее на качество полупродукта и/или готового продукта;

— инженерные системы, непосредственно не влияющие на качество продукта, но обеспечивающие устойчивость процесса производства (системы энергообеспечения, паро- и водоснабжения и др.);

— общие конструктивные элементы зданий и помещений;

— вспомогательные компьютерные системы, непосредственно не связанные с процессом производства;

В опытном производстве научного центра вся валидация начинается согласно Стандартной Операционной Процедуры (СОП) — валидационный  мастер-план — Validation master plan, где отражаются необходимые моменты, проводимые при валидации. При его составлении был принят во внимание целый комплекс гармонизированных методических материалов, и данный СОП можно рассматривать как образец для дальнейшей работы в аналогичных предприятиях.

Целью валидационного плана является определение объема, порядка и сроков проведения мероприятий по оценке монтажа и работоспособности основного технологического и вспомогательного оборудования, оценке условий и параметров технологических процессов, оценке методов анализов и получение документального подтверждения того, что оборудование, процессы и методики анализов, применяемые при производстве лекарственного средства в РГП «Научный Центр Противоинфекционных Препаратов» соответствуют своему назначению, приводят к получению надежных и воспроизводимых результатов.

Валидация требует детальной подготовки и планирования различных этапов и стадий. Кроме того, вся работа должна выполняться в определенной последовательности в соответствии с действующими нормативными и технической документации.

Отличительной особенностью работы по валидации является участие специалистов разных подразделений предприятия и, при необходимости, сторонних организаций или экспертов.

Для планирования валидации используется следующая документация:

— проектная документация, разработанная в установленном порядке;

-приемно-сдаточная документация, подтверждающая завершение строительно-монтажных и пусконаладочных работ;

Регламенты, фармакопейные статьи, стандартные операционные процедуры, производственные инструкции, спецификации и сертификаты соответствия (оборудование, сырье, материалы, конструкции, средства измерений и др.);

Обязательным элементом планирования является разработка форм валидационных протоколов, отчетов, методик.

Валидация проводится в два этапа: квалификация помещения и оборудования, а также валидация процессов.

Квалификация (Qualification) – это начальный этап валидации, который проводится для проверки и оценки проектной документации и условий производства (оборудование, инженерные системы, помещения и др.) на соответствие требованиям нормативной и технической документации.

Валидация процессов (Process Validation — PV) -это завершающий этап валидации, который проводится раздельно по каждому процессу с использованием образцов не менее трех серий реального продукта.

В опытном производстве Научного Центра, проведение валидационных процессов завершается составлением протокола валидации -validation protocol, где отражаются:

— цель и вид валидации.

— идентификация валидаторов (ФИО, должность, подпись, дата);

— валидируемые серии препарата, согласно промышленного регламента

— критические параметры процесса относительно качественных признаков продукта

— выборка при внутрипроизводственном контроле, согласно утвержденного плана

— критерии приемлемости ОКК

— перечень оборудования и материалов

— перечень технических документаций (регламенты, фармстатьи, проектная документации, инструкции, спецификации, сертификаты, паспорта и др.).

— перечень методик проведения испытаний (измерений, отбора проб и др.) и критериев оценки результатов.

— математические расчеты и статистические анализы

— сведения средств измерений (приборы, датчики, весы и др.), установленных в оборудовании, инженерных системах, помещениях и др. и  используемые при проведении валидации/ квалификации.

— валидационные протоколы всех стадий квалификации (DQ,IQ,OQ,PQ) и валидации процессов (PV), или ссылка на них с указанием места хранения.

— протоколы (отчеты и др.) с данными и результатами испытаний, отбора проб и т.п.

На каждой странице валидационного протокола приводится краткая информация (название предприятия, наименование протокола, этап/вид/стадия, код, страница)

Выводы:

1. Правильно оформленные валидационные документы — один из важных элементов стандартов GMP

2. Валидационные документы должно быть последовательными и реально применительны к данному производству с учетом  специфики предприятия.

3. Правильность оформления валидационных документов дает высокую степень уверенности в том, что конкретный технологический процесс и аналитическая методика приводят к результатам, отвечающим заранее установленным критериям качества лекарственных средств.

 

 

Список литературы

1       Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Киев, «Морион» 1999.

2       Нормирование фармацевтического производства. Обеспечение качества продукции. Москва, «Ремедиум» 2001г.

3       Беляев В.В. Валидация в производстве и контроле качества лекарственных средств // Тезисы докладов межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: Эстафета поколений». С-Пб., 2009 — С. 146.

4       Люлина Н.В. Рекомендации по проведению валидации на предприятии. / Производство лекарств по GMP: сб. статей. — М.: Изд. дом «Медицинский бизнес», 2005. С. 16-19.

5       Мешковский А.П. Валидация аналитических методов’ // Современные требования к организации и деятельности контрольно-аналитических лабораторий отделов контроля качества фармацевтических предприятий. М., 2002. — С. 26-30.

6       Носырев П., Носырева М., Рассказова Т., Корнеева Н. Практикум по GMP. Валидация аналитических методик: теория. ОАО «Ай Си Эн Лексредства» .

7       А.А.Азембаев, З.Н. Демидова. Проведение валидационных процессов в производстве лекарственных средств по стандартам  GMP. Методические рекомендации, Алматы 2013г.

Азембаев А.А., А.Р. Курманалиева

Дәрі-дәрмектерді  өндіру барысында валидациалық үдерістің өзгешеліктері

Түйін: валидации үдерістері дәрілік препарата сапасының жарамдығының айғағының растамасын қамсыздандырады.

Түйіндi сөздер: GMP; сапаның кепілдемесі; өндіріс; СОП; кәсіпорынның қалыптары; валидационный шебер-жоспар; валидации хаттамасы

А.А. Azembayev, A.R. Kurmanaliyeva

Features validation processes in manufacturingmedicines

 

Resume: Processes of Validation и provide confirmation of proof of fitness of quality of medicinal preparation.

Keywords: GMP; quality guarantee; production; SOP; standards of enterprise; Validation master-plan;  protocol  of Validation.

 

 

ОСОБЕННОСТИ ВАЛИДАЦИОННЫХ ПРОЦЕССОВ В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ