27 Sep 2013
УДК 665.6
А.А. Азембаев, А.Р. Тулегенова, А.Р. Курманалиева
РГП «Научный центр противоинфекционных препаратов»
Чистые помещения обеспечивают стерильность и качество в производстве инъекционных лекарств.
Ключевые слова: стандарты GMP; классы чистоты; перепады давления; воздухоподготовка; фильтры НЕРА; воздушный шлюз; контаминация.
Чистые помещения — одно из важнейших научных достижений человечества – это инновационное техническое помещение, в котором концентрация частиц загрязняющих веществ поддерживается в определенных пределах в соответствии с требованиями стандартов производства различных продуктов. Это помещение, в котором контролируется счетная концентрация аэрозольных частиц, построенное и используемое так, чтобы свести к минимуму поступление, генерацию и накопление частиц внутри помещения, и позволяющее, при этом, контролировать другие параметры, такие как, температура, влажность и давление.
Впервые о необходимости создания чистых помещений задумались хирурги в XIX веке. В 1860-е годы Лорд Листер добился значительного снижения инфекционных осложнений в своей операционной в Королевской больнице г. Глазго благодаря применению антисептического раствора (карболовой кислоты), убивающего бактерии. Этим раствором он обрабатывал инструменты, руки хирурга и хирургический разрез, и пытался предотвратить аэрозольное распространение инфекции путем распыления этого раствора в воздухе.
Разработка первых чистых помещений для промышленного производства началась во время второй мировой войны, и это, в основном, было обусловлено попытками повышения качества и надежности узлов и деталей различных видов вооружения, танков и самолетов.
Открытие процессов ядерного расщепления, а также исследования в области разработки биологического и химического оружия, проводимые в период Второй мировой войны с 1939 по 1945 гг., стимулировали производство высокоэффективных воздушных фильтров НЕРА (High Efficiency Partieulate Air), необходимых для очистки воздуха от опасных микробиологических или радиоактивных аэрозольных загрязнений.
Чистые помещения с большими объемами хорошо очищенного воздуха, подаваемого через потолочные воздухораспределители, начали строить в период с 1955 г. до начала 1960-х годов. Кондиционированный воздух фильтровался «абсолютными» фильтрами, способными задерживать 99,95% частиц размером 0,3 мкм; в помещении поддерживалось избыточное давление.
Правила GMP ЕС носят рекомендательный характер и не содержат технических требований к чистым помещениям.
Не существует единого руководящего документа по проектированию и эксплуатации фармацевтической чистой зоны. Однако отраслевой стандарт «Надлежащая производственная практика» (GMP, Good Manufacturing Practice), версии которого приняты во всех странах мира — GMP FDA, GMP ЕС, GMP Всемирной организации здравоохранения и др., использует методологию чистых помещений, изложенную в серии международных стандартов ИСО 14644. Принципы GMP и стандарты ИСО 14644 лежат в основе подготовки четкой и функциональной спецификации на все этапы производства фармацевтической продукции, отвечающей требованиям контролирующих органов.
Международные эксперты внесли значительные изменения в стандарты серии ИСО 14644, связанные с чистотой воздуха по аэрозольным частицам.
Новая FDIS-версия ИСО 14644-1 определяет 9 классов чистоты, в каждом из которых задана максимально допустимая концентрация в зависимости от размера частиц для каждого класса
В области технологии чистых помещений международная стандартизация ведется двумя органами:
• на европейском уровне — CEN;
• на общемировом уровне — ISO.
ISO (Международная организация по стандартизации) и CEN (Европейский комитет по стандартизации) — основные координаторы международной технической стандартизации
Согласно соглашения, вступившего в силу в 1991 году, существуют процедуры взаимного признания стандартов, разработанных в любой из этих двух организаций.
GMP ВОЗ «чистые» зоны для производства стерильной продукции классифицирует в соответствии с требуемыми характеристиками воздуха на классы чистоты А, В, С и Д
Класс А. Локальные зоны для технологических операций требующих самого минимального риска контаминации, например зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов в открытом состоянии, проводится смешивания в асептических условиях.
Класс В. Окружающая среда для зоны А в случае приготовления и наполнения в асептических условиях.
Классы С и D. чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий производства стерильной продукции.
Чистое помещение, в Научном центре Противоинфекционных препаратов смонтировано по требованиям международных стандартов.
На входе в чистое помещение имеется воздушный шлюз, обеспечивающий доступ в помещение согласно действующим правилам.
Воздушный шлюз является небольшой камерой с двумя дверьми, в которую через два HEPA-фильтра подается кондиционированный воздух.
Рисунок 1 — шлюзовая камера
На фото 1 показана шлюзовая камера, через которую проходит персонал в «чистую» зону. Двери воздушного шлюза не отрываются в разные стороны одновременно, так как предусмотрена система блокировки, которая предотвращает проникновение микроорганизмов и загрязняющих частиц из одного помещения в другое.
Оборудования чистого помещения и все системы (в том числе установки обработки воздуха, воздуховоды, канальное оборудование) имеют возможность чистки, замены и сервисного обслуживания.
В помещениях, в которых необходима высокая степень стерильности, используется трехступенчатая фильтрация:
• Фильтр первой ступени. Для содержания в чистоте установки обработки воздуха, располагается во входной секции установки. (Класс F4-F5).
• Фильтр второй ступени. Применяется в качестве конечного элемента для содержания в чистоте воздуховода. (Класс F7-F9).
• Фильтр третьей ступени. Ставится на входе в чистое помещение для обеспечения гигиенических условий. (Класс Н13-Н14).
В помещениях с отрицательным перепадом давления воздух откачивается через обратный НЕРА-фильтр, создавая отрицательное давление внутри (что предотвращает выход загрязнений из помещения), в то время как через вентиляционные и другие проемы поступает воздух снаружи. Давление воздуха, поступающего в помещение, предотвращает выход из него загрязнений.
Гигиеническая установка обработки воздуха с одной стороны предотвращает проникновение микроорганизмов и загрязняющих частиц в помещение, с другой стороны, исключает образование и накопление посторонних веществ.
Система вентиляции поддерживает положительный перепад давления по отношению к окружающим зонам более низкого класса и соответствующий поток воздуха при всех условиях функционирования, а также эффективное обтекание воздухом контролируемой зоны. Помещения различных классов имеют перепад давления 10 — 15 Па (рекомендуемый диапазон).
Согласно табл. 1, чистые помещения и чистые зоны подразделяются в зависимости от максимально допустимой счетной концентрации аэрозольных частиц в единице объема воздуха, размером от 0,1 до 5,0 мкм.
Таблица 1 — Максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха
Зона |
в оснащенном состоянии |
в эксплуатируемом состоянии |
||
|
0,5 мкм |
5,0 мкм |
0,5 мкм |
5,0 мкм |
А |
3 520 |
20 |
3 520 |
20 |
В |
3 520 |
29 |
352 000 |
2 900 |
С |
352 000 |
2 900 |
3 520 000 |
29 000 |
D |
3 520 000 |
29 000 |
Не регламентируется |
Не регламентируется |
Допустимое число частиц в 1 м3 воздуха чистого помещения в оснащенном состоянии должно достигаться после короткого периода санитарной уборки в течение 15-20 минут (норма GMP ЕС) после завершения технологических операций при отсутствии персонала.
Все ингредиенты, входящие в состав стерильных лекарственных средств регулярно подвергаются проверке на стерильность или микробную контаминацию. Допустимое количество микроорганизмов указываются в стандартах предприятия на каждый вид сырья.
Воздух помещениях — потенциальный источник загрязнения лекарств, поэтому уровень его чистоты является одним из главных вопросов технологической гигиены и определяет класс чистоты помещения.
Еще одним из основных источником загрязнения является сам персонал. Поэтому в чистых помещениях во время работы должно находиться минимальное количество рабочих, предусмотренное соответствующими инструкциями. Как известно, среднее количество микроорганизмов, выделяемых человеком за 1 мин. достигает 1500-3000. Защита лекарств от загрязнений, источником которых служит человек, является одной из основных проблем и решается благодаря личной гигиене сотрудников и использованию технологической одежды.
В Научном центре чистое помещение опытного производства расположено в изолированной части производства. Конструкторское решение принято с учетом коммуникационных путей, чистоты подаваемого воздуха по специальной воздухоподготовительной системе.
Удобство чистого помещения в опытном производстве Научного центра также заключается в том, что по ходу производства можно выяснять любые детали процессов по внутреннему телефону не покидая чистое помещение. Телефон встроен в стену, легким нажатием кнопок набирается нужный номер не только внутреннего АТС, но и любой городской телефон. Через микрофон телефона можно говорить находясь в любой точке внутри помещения. Однако использование телефона считается исключением, так как все действия на производственном рабочем месте строго регламентированы по Стандартным Операционным Процедурам (СОП). Все действия сотрудников в чистом помещении может наблюдать и контролировать руководитель через специальное окно в стене и только в крайнем случае использовать внутренний телефон.
Рисунок 2 — Смотровое наружное окно и шлюз для передачи материалов в чистое помещение
Как видно на Фото 2, большое окно расположенное рядом со шлюзом для передачи вспомогательного материала из помещения классов разной чистоты позволяет наблюдать за работой персонала, а также проследить передвижение вспомогательного материала из одного класса чистоты в другой.
Шлюз для передачи материалов имеет систему «ниппель»: при открытии дверца одной стороны, автоматический блокируется дверца с другой стороны. При закрытии дверца снаружи, проводится обработка ультрафиолетом поставляемого материала в самом шлюзе. Кроме того, большую роль играет и перепад давления между помещениями разных классов чистоты. Таким образом, материал поступающий с помещения одного класса в другой, проходит обработку на бак. чистоту.
Одним из уязвимых мест является электроснабжение. Уже на этапе проектирования планируются типы, виды, количество и месторасположение электрооборудования. Кроме того, обязательно нужен автономный аварийный источник питания, обеспечивающий подачу 100% установленной мощности.
Вентиляционное оборудование обеспечивает заданный проектным решением коэффициент воздухообмена в помещении, надлежащий класс чистоты воздуха, его влажность и температуру.
При создании проектного решения для чистых помещений обычно применяется система рециркуляции воздуха с постоянным забором свежего воздуха в объёмах от 15% до 50% с целью экономии ресурса фильтрующих элементов и сокращения теплопотерь, как при нагревании внешнего воздуха, так и при охлаждении. Конструкция рециркуляционной системы использует обычно пространство двойного потолка (Фото 3) — пространство между потолками или двойной стены — пространство между стенами либо комбинацию таковых.
Рисунок 3 — Вентиляционная камера в пространстве «двойного потолка»
Наличие «двойного потолка» позволяет инженерам Научного центра контролировать инфраструктуру воздухоподготовки в свободном доступе.
Система воздухоподготовки -это создание определенных параметров воздуха в помещениях. Поддержание избыточного давления в чистых помещениях необходимо для защиты помещения от нежелательных загрязнений, предотвращения перекрестного загрязнения между зонами, поддержания требуемых значений температуры и влажности.
Разность температур приточного и внутреннего воздуха также оказывает влияние на воздухоподачу системы.
Влажность в каждой зоне чистого помещения контролируется зональным регулятором влажности.
Работающее оборудование может является источником шума На передачу вибрации влияют размеры и масса оборудования. Слоистые («вафельные») бетонные плиты, расположенные под оборудованием в чистых помещениях, хорошо предотвращают передачу вибрации от работающего оборудования на другие производственные зоны и метрологические приборы.
Выводы:
1 Чистое помещение создает условие для предотвращения проникновения микроорганизмов и загрязняющих частиц из одного помещения в другое и тем самым повышает качество производимой продукции.
2 Чистое помещение должно быть удобным в работе для персонала, который выполнял бы все свои обязанности без нарушения норм чистоты класса.
Список литературы
1 ISO 14644-1:1999 «Cleanroom and associated controlled environments — Part 1: Classification of air cleanliness»
2 VDI 2083 Part 5.1 (Sep. 2007) «Cleanroom technology — Cleanroom operation» (VDI-Society Civil Engineering & Building Services)
3 ГОСТ ИСО 14644-1-2002 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 1. Классификация чистоты воздуха».
4 ГОСТ 28471-90 01.07.91 Продукция микробиологическая. Упаковка, маркировка, транспортирование и хранение.
5 Журнал «Чистые помещения и технологические среды» №2 2012г.
6 Б.В.Баркалов, Е.Е.Карпис. Кондиционирование воздуха в промышленных, общественных и жилых зданиях. М.: Стройиздат, 1982. — 312 с.
7 В.Н.Богословский, О.Я.Кокорин, Л.В.Петров. Кондиционирование воздуха и холодоснабжение. М.: Стройиздат, 1985. — 367
8 ГОСТ 10581 – 91 Межгосударственный стандарт.
Ә.А. Әзембаев, А.Р. Тулегенова, А.Р. Курманалиева
Ғылыми орталықтың тәжiрибелi өндiрiстiгiң үлгісі бойынша
таза бөлмелерді құру
Түйін: таза бөлмелер дәрідәрмектердін таза және зарасыздырылған сапасы жоғары болып шығыун қамтамасыз етедi.
Түйінді сөздер: GMP стандарттары; тазалықтың таптары; қысым алмасуы; ауа тыныстығы; НЕРА сүзгiлер; ауа шлюз; контаминация.
A.A. Azembayev, A.R. Tulegenova, A.R. Kurmanaliyeva
Creation of pure facilities on an example of pilot production
of the Centre of science
Resume: pure facilities provide sterility and quality in manufacture Injection medicines.
Keywords: standards GMP; classes of cleanliness; pressure differences; air handling; filters NERA; an air sluice; contamination.
СОЗДАНИЕ ЧИСТЫХ ПОМЕЩЕНИЙ НА ПРИМЕРЕ ОПЫТНОГО ПРОИЗВОДСТВА НАУЧНОГО ЦЕНТРА