Vestnik
Русский
Қазақ тілі05 Dec 2014
УДК: 616-089. 5-031. 84: 547. 298.4
Г.М. ПИЧХАДЗЕ, И.И. КИМ, К. У. ЕСЕТОВА, Д.М. КАДЫРОВА,
Г.С. МУХАМЕДЖАНОВА
Казахский Национальный медицинский Университет
им. С.Д.Асфендиярова
Кафедра фармакологии
Изучены острая токсичность и местноанестезирующая активность при поверхностной анестезии вновь синтезированных производных пиперидина. Соединения не оказали эффекта при поверхностной анестезии. Наименее токсичным оказалось соединение под шифром МАВ – 174.
Ключевые слова: местная анестезия, острая токсичность, поверхностная анестезия
Известно, что наиболее частой проблемой, с которой сталкивается врач любого профиля, это устранение и профилактика болевого синдрома. Одним из путей решения этой проблемы является общее обезболивание, но при его использовании возможны серьезные осложнения и побочные эффекты. Все это во многих случаях препятствует применению общей анестезии в клинике, особенно в поликлинических условиях, где большинство амбулаторных операций и болезненных манипуляций проводится под местной анестезией. Местное обезболивание остается высокоэффективным и надежным способом борьбы с болевым синдромом. Кроме того, местная анестезия позволяет оказать скорую помощь и уменьшить время пребывания больного в стационаре [1].
Методическая простота и доступности выполнения в самых примитивных условиях способствует широкому распространению местной анестезии при оперативных вмешательствах на месте происшествия, особенно при массовом потоке пострадавших в экстремальных условиях. Кроме того, применение местных анестетиков в какой-то мере позволит избежать многих побочных эффектов, характерных для анальгетиков, в частности лекарственной зависимости. Это, несомненно, сыграет положительную роль в решении такой социальной проблемы, как наркомания [2].
Несмотря на определенные достижения отечественных и зарубежных фармакологов, химиков и клиницистов в области создания местноанестезирующих лекарственных средств, многие традиционные и современные местные анестетики не лишены побочных эффектов, явлений непереносимости, а нередко обладают низкой активностью при поверхностной анестезии [3].
Поэтому, одной из важнейших задач фармакологии по-прежнему является поиск и изучение новых более эффективных и менее токсичных веществ, оказывающих местноанестезирующее действие.
Среди органических соединений, которые можно использовать для синтеза местных анестетиков, большой интерес представляют производные пиперидина. Они являются продуктами восстановления пиредина и обладают низкой токсичностью. Налаженный синтез производных пиперидина облегчает проблему сырья и промышленной технологии для получения соединений этого ряда, среди которых выявлены соединения с высокой местноанестезирующей активностью [4,5].
Целью данного исследования явилось изучение местноанестезирующей активности при терминальной анестезии и острой токсичности вновь синтезированных производных пиперидина.
Материалы и методы исследования
Для экспериментального изучения специфической местноанестезирующей активности и острой токсичности вновь синтезированных соединений (под лабораторными шифрами МАВ – 161, МАВ – 166, МАВ– 167, МАВ– 169, МАВ– 170, МАВ– 172, МАВ– 174, МАВ– 175 нами были использованы методы первичного скрининга, рекомендованные Фармакологическим комитетом РК [6,7].
Модель поверхностной анестезии. Метод Ренье-Сетникара.
В опытах были использованы ненаркотизированные кролики-самцы массой 2,0- 2,5 кг. Определялся порог чувствительности роговицы глаза кролика к тактильному воздействию. Раствор исследуемого вещества в объеме 0,2 мл (4 капли) инсталлировали в конъюнктивальный мешок глаза кролика в 2 раза с интервалом в 1 минуту.Первое определение поверхностной анестезии проводили на 3 минуте и повторяли через определенные промежутки времени (всего 13 определений). Каждый раз отмечали минимальное число прикосновений одинаковой силы и ритма вызывающее смыкание век.Каждую концентрацию вещества проверяли 8 раз. Определялась сила анестезии, выраженная в индексах Ренье (максимальный индекс – 1300), длительность полной анестезии и общая продолжительность анестезирующего эффекта.
Активность испытуемых соединений сравнивалась с эталонным анестетиком дикаином. Одновременно с выявлением местноанестезирующих свойств определялось раздражающее действие исследуемых соединений на ткани глаза кролика.
Методы определения острой токсичности.
Острая токсичность определялась при однократном подкожном введении соединений и эталонных препаратов мышам. В эксперимент брали белых беспородных мышей массой 17,0 – 22,0 г, разделенных на сериипо 6 животных в каждой испытуемой группе. Животные находились на стандартной диете в условиях вивария университета (предварительный карантин составлял 14 дней). Фиксировался характер внешних симптомов отравления, скорость их наступления, выраженность скорости регрессии и смертность. За животными, не погибшими в первые 24 часа, устанавливалось наблюдение до полного восстановления поведения и аппетита. Степень токсичности соединений и эталонных препаратов определяли по показателю (ЛД50), котораярассчитывалась по методу БеренсаРезультаты исследований статистически обработаны по общеизвестной методике.
Сравнение активности испытуемых соединений с эталонным анестетиком проводилось по индексам Ренье, длительности полной анестезии и общей продолжительности действия.
Изученные соединения испытывались в 1% растворах.
Результаты изучения терминальной анестезии вновь синтезированных производных пиперидина показали, что все изученные соединения вызывали мало выраженную анестезию, которая, как по силе действия (индекс Ренье – 13-20), так и по продолжительностиместноанестезирующего эффекта значительно уступала дикаину. Все испытуемые соединения не вызывали полной анестезии, а общая продолжительность их действия составляла в среднем 5-10 мин. и оказывали умеренное раздражающее действие.
Результаты исследований и вычисленные из опытов данные средней смертельной дозы – ЛД50 со стандартной средней арифметической ошибкой представлены в таблице 1.
Таблице 1.
| № | Соединение | ЛД50 (мг/кг) | Стандартная средняя арифметическая ошибка |
| МАВ 161 | 1000 | ||
| МАВ 166 | 175,8 | 19,6 | |
| МАВ 167 | 225 | 19,6 | |
| МАВ 169 | >1000 | ||
| МАВ 170 | 550 | 23,45 | |
| МАВ 172 | 212,5 | 9,63 | |
| МАВ 174 | 325 | 19,6 | |
| МАВ 175 | 245 | 19,3 | |
| Тримекаин | 375,0 | 3,1 | |
| Лидокаин | 248,6 | 18,4 | |
| Новокаин | 480,0 | 1,0 | |
| Дикаин | 41,5 | 1,0 |
Результаты опытов показали, что соединение под шифром МАВ – 174 по токсичности приближается к тримекаину и менее токсично, чем дикаин и лидокаин. Токсичность соединений МАВ -167 и МАВ – 175 соответствует лидокаину и меньше, чем у дикаина. Наименее токсичными оказались соединения МАВ – 161 и МАВ – 169 (плохо растворимые в воде), которые вводились в виде взвесей. ЛД50 их превышает 1000 мг/кг. МАВ – 170 по токсичности соответствует токсичности новокаина. Наиболее токсичными оказались соединения МАВ – 166, аЛД50соединения МАВ – 172 приближалось к ЛД50лидокаина.
Таким образом, можно заключить, что все испытанные соединения оказались мало активными при поверхностной анестезии и оказывали умеренно раздражающее действие на роговицу глаза кроликов. Наибольший интерес представляет МАВ – 174, который по токсичности оказался менее токсичным, чем лидокаин и дикаин, и приближался к тримекаину.Острая токсичность большинства изученных соединений, кроме плохо растворимых, приближалась к лидокаину.
В связи с чем, представляется интересным изучение специфической местноанестезирующей активности большинства из них.
Список литературы
- Стягайло C.B. Эффективность местной анестезии современными анестетиками при лечении пульпита и кариеса // Клиническая медицина. Вопросы клиники, диагностики, профилактики и лечения. – Алматы, 2007. – С. 373-380.
- Каттерал У. Местные анестетики // Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. – М.: – С. 291 – 306.
- Фесенко,В.С. Интоксикация местными анестетиками: старая опасность, современные мифы, новые препараты и «серебряная пуля» // Клинические вопросы. – 2008. –№ 4(17). – С. 135-142.
- Пралиев К.Ж., Пичхадзе Г.М., Кадырова Д.М., Насырова С.Р. и др. Итоги и перспективы фармакологического изучения производных пиперидина в качестве мембраностабилизирующих средств // Вестник. – – №1. – С.251-255.
- Насырова С.Р., Имашова Ш.О. Изыскание новых местноанестезирующих средств среди вновь синтезированных производных пиперидина //Сб. тезисов респуб. Науч. Конф., посвящ. 50-летию Западно-Казахстанской государственной медицинской академии им. М. Оспанова. – Актобе: – С. 25.
- Кузденбаева Р.С., Рахимов К.Д., Шин С.Н. Доклиническое изучение местноанестезирующей активности новых биологических веществ // Методическое пособие для фармакологов. – Алматы: – 28 с.
- Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. – М.: – 832 с.
Г.М. ПИЧХАДЗЕ, И.И. КИМ, К. У. ЕСЕТОВА, Д.М. КАДЫРОВА,
Г.С. МУХАМЕДЖАНОВА
Қазақ Ұлттық медицина Университеті
им. С.Д.Асфендиярова
Фармакология кафедрасы
ЖАҢАДАН СИНТЕЗДЕЛГЕН ПИПЕРИДИН ТУЫНДЫЛАРЫНЫҢ БЕТКЕЙЛІК АНЕСТЕЗИЯДАҒЫ ЖЕРГІЛІКТІ ЖАНСЫЗДАНДЫРАТЫН БЕЛСЕНДІЛІГІ МЕН ЖЕДЕЛ УЫТТЫЛЫҒЫ
Түйін: жаңадан синтезделген пиперидин туындыларының жедел уыттылығы мен жергілікті жансыздандыратын белсенділігі беткейлік анестезияда зерттелген. Қосылыстар беткейлік анестезияда әсер көрсеткен жоқ. ЖЖЗ-174 қосылысының уыттылығы төмен болып шықты.
Түйінді сөздер: жергілікті анестезия, жедел уыттылық, беткейлік анестезия
G.M.PICHKHADZE, I.I.KIM, K.U.ESETOVA, D.M.KADYROVA,
G.S.MUKHAMEDZHANOVA
Asfendijarov Kazakh national medical university
Chair of pharmacology
LOCAL ANESTHETIC ACTIVITY AT TERMINAL ANESTHESIA AND ACUTE TOXICITY OF NEWLY SYNTHESIZED
PIPERIDINE DERIVATIVES
Resume: The acute toxicity and local anesthetic activity in surface anesthesia of newly synthesized derivatives of piperidine were investigated. The compounds didn’t have effect at the surface anesthesia. Compound under the code LAC – 174 had the least toxic.
Keywords: local anesthesia, acute toxicity, surface anesthesia
