РОЛЬ ИММУННЫХ МАРКЕРОВ В РАЗВИТИИ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

05 Dec 2014

УДК: 616.858 – 003.215

 

А.А. Аканова, А.Ш. Орадова, Г.М. Пичхадзе

Казахский Национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова, г. Алматы.

Кафедра фармакологии.

НКДЛ, НИИФПМ им.Б.А. Атчабарова

 

 

В этом обзоре уделено большое внимание ключевым и актуальным в настоящее время вопросам современной нейронауки – попытка поиска истинных причин нейродегенеративных заболеваний для разработки в недалеком будущем методов ранней диагностики, профилактики и лечения.

Ключевые слова: нейродегенеративные заболевания, Болезнь Паркинсона.

 

Цитокины.

Цитокины представляют собой вещества, продуцируемые различными клетками, включая клетки иммунной системы и нервные клетки, которые взаимодействуют и влияют на другие клетки. Они также действуют как иммуномодуляторы. Нарушение синтеза цитокинов может вызывать широкий спектр патогенетических изменений в зависимости от области, в которой произошли нарушения. Такие нарушения в настоящее время в принципе понятны в отношении дисбаланса в Т-клетках, который приводит к преобладанию Th1- или Th2-цитокинов [1,2,3,4]. Это является причиной нарушения гомеостаза и иммунной дисрегуляции, в результате чего развиваются органоспецифические аутоиммунные (преобладание Th1-) или аллергические и некоторые другие (преобладание Th2-) заболевания. При некоторых нейродегенеративных заболеваниях обнаружены как Th1-, так и Th2-цитокины, возможно, в результате преобладающего сдвига Th1- и Th2-цитокинов.

Роль провоспалительных цитокинов при нейродегенеративных заболеваниях.

Несмотря на прогресс последних десятилетий, связанный с результатами фундаментальных исследований по изучению патогенеза нейродегенеративных заболеваний, понимание причин их возникновения и эффективное лечение остаются в сфере непостижимого. При изучении болезни Альцгеймера (БА) в центре внимания продолжает оставаться β-амилоид (Аβ), которому отводится роль причинного фактора болезни. Процесс протеолиза аполипопротеина (АРР) с помощью γ секретаз приводит к появлению Аβ пептидов, формирующих амилоидные бляшки. Исследования в области генетики и молекулярной биологии подтверждают тесную связь избыточного синтеза амилоидогенных Аβ-пептидов с мутациями в прекурсоре Аβ APP и пресенилине 1 и 2 (PS1, PS2), определяющими развитие доминантно наследуемой БА и утверждающими существование амилоидной гипотезы в патогенезе БА. Этой гипотезы придерживаются многие исследователи. Хотя образование Аβ является частью нормального метаболизма, до сих пор неясно, где та грань, которая отделяет норму от начала развития болезни. К тому же, данные нейровизуализации подтверждают предшествующие результаты аутопсии о наличии амилоидных бляшек у когнитивно сохранных лиц и их отсутствии у больных БА (то же относится к отложениям α-синуклеина в мозге при болезни Паркинсона, БП).  А моделирование гиперпродукции Аβ у экспериментальных животных не приводило к нейродегенерации, что ставит под сомнение постулат о его ключевой роли в неуклонно прогрессирующем нейродегенеративном процессе. Недаром в последние годы попытки клинических исследований новых препаратов для лечения БА, сфокусированные на Аβ, пока не дали обещанных результатов. Наоборот, Grant J. (США) проливает свет на «двуликость» Аβ, способного в одних случаях формировать амилоидные бляшки в мозге больных БА, а при других обстоятельствах превращаться в фактор иммунологической защиты мозга, например при рассеянном склерозе, когда его фракции Аβ 42 и Аβ 40 появляются в очагах воспаления. К удивлению исследователей, введение Аβ при экспериментальных аутоиммунных энцефаломиелитах, являющихся моделью рассеянного склероза, показало существенное улучшение симптоматики: исчезновение параличей у экспериментальных животных и регресс воспалительных реакций как в ЦНС, так и в лимфоидной ткани. Дальнейшие исследования показали, что введение Аβ снижало пролиферацию CD4+ T-клеток и синтез провоспалительных цитокинов, в частности  γ-интерферона. Эти неожиданные находки, изложенные также Hohfeld R. и Wekerle H., ведут к новому пониманию роли Аβ как при БА, так и при рассеянном склерозе. Как амилоидные бляшки при БА, так и α-синуклеиновые агрегаты в виде телец Леви в настоящее время сравниваются с «могильными камнями», т.е. рассматриваются в качестве «свидетелей», а не причин гибели нейронов. Более того, внеклеточные отложения Аβ, похоже, играют защитную роль по отношению к потенциально нейротоксичным фибриллам и олигомерам (Heneka M., Германия).

В противовес этому мнению, D. Borchelt (США) высказывает подтвержденное экспериментально мнение о том, что аккумуляция внеклеточного Аβ нарушает белковую гомеостатическую машину и предвосхищает синтез и агрегацию других патологических протеинов, таких как τ-протеин, α-синуклеин, TDP-43. M.H. Cho (Корея) указывает на нарушение важнейшего пути деградации внеклеточного Aβ в микроглии путем аутофагии, что приводит к избыточному его отложению и запускает порочный круг с участием серьезных воспалительных реакций в микроглии, в еще большей степени нарушающих процесс деградации и элиминации патологических протеинов.

Вместе с тем множатся доказательства существования других, не зависимых от Аβ, этиологических факторов БА, дающих представление о ее неоднозначной, комплексной этиологии. На последних конференциях по БА и БП особый акцент делался на освещении роли процессов аутофагии и эндоцитоза и их нарушений как причинных факторов развития нейродегенеративных заболеваний. Аутофагия является необходимым звеном жизненного цикла нейрона, обеспечивая его выживаемость путем освобождения от измененных, агрегированных, поврежденных белков. Тесная связь между нейродегенерацией и дисфункцией лизосомальной системы, а не просто избыточным синтезом Аβ как такового, в настоящее время рассматривается как ключевой аспект развития нейродегенеративных заболеваний второго периода жизни, включая в первую очередь БА и БП. Нарушение аутофагии приводит к аккумулированию Аβ или α-синуклеина в аутолизосомах, что оказывает дальнейший токсический эффект на лизосомальную систему. Этой теме были посвящены научные работы Borchelt D. (США), Brion J.P. (Бельгия), Cho M.H. (Корея).

В работе Duff K. (США) прослеживается связь между нарушением системы освобождения нейрона от патологически измененного Аβ при БА из-за угнетения протеасомной активности и стимулированием фосфорилирования таупротеина и его отложением в виде фибриллярных клубков. Это в свою очередь стимулирует процессы эксайтотоксичности и нейрональной гибели с прогрессирующим развитием когнитивного дефицита, что отметили в своих работах Ittner L.M. (Австралия), Kaeser S.A. (Германия). И знания об этом патогенетическом звене уже взяты на вооружение для создания новых диагностических и терапевтических стратегий.

У одного пациента с болезнью Альцгеймера удалось за 10 минут восстановить память инъекцией в спинной мозг ингибитора цитокина TNF-alpha [5]. Таким образом, существует триггерный механизм позволяющий включать и выключать память у человека. И выключение памяти есть не просто результат дегенерации нервной системы, а следствие, видимо, нарушения продукции естественного ингибитора TNF-alpha.

Т.е. симптоматика Альцгеймера определяется не на нейротрансмиттерном, а на цитокиновом уровне. А поскольку TNF-alpha  провоспалительный фактор – БА можно трактовать как воспалительное заболевание.
Что интересно, сходные данные получены недавно, и для другой нейродегенеративной болезни – болезни Паркинсона. Исследования показали, что блокада провоспалительного цитокина TNF-alpha уменьшает потерю дофаминергических нейронов, что характерно для БП [6].

Заключение.

Таким образом, необходимо проводить исследование крови или СМЖ больных с нейродегенеративными расстройствами на предмет выявления высоких уровней цитокинов в качестве первого шага при установлении возможной цитокиновой дисрегуляции и аутоиммунных процессов и для рассмотрения вопроса о возможном проведении антицитокинового лечения.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

• Singh V.K., Mehrotra S., Agarwal S.S. The paradigm of Th1 and Th2 cytokines // Immunol Res. – 1999. – №20. – Р. 147–161.
• Nagatsu T., Sawada M. Cellular and molecular mechanisms of Parkinson’s disease: eurotoxins, causative genes, and inflammatory cytokines // Cellular and Molecular Neurobiology. – 2006. – № 26. – Р. 781–802.
• Dantzer R. From inflammation to Sickness and depression: when the immune system subjugates the brain // Nat. Rev. Neurosci. – 2008. – № 9. – Р. 46–56.
• Scalzo P. Serum levels of interleukin-6 are elevated in patients with Parkinson’s disease and correlate with physical performance // Neuroscience Letters. – 2010. – Р. 56–58.
• Tobinick EL, Gross H. Rapid cognitive improvement in Alzheimer’s disease following perispinal etanercept administration J Neuroinflammation // – 2008 . – №5. – Р. 2.
• Tran TA, McCoy MK, Sporn MB, Tansey MG. The synthetic triterpenoid CDDO-methyl ester modulates microglial activities, inhibits TNF production, and provides dopaminergic neuroprotection. J Neuroinflammation // – 2008. – №5. – Р. 14

 

 

 

 

А.А. Аканова, А.Ш. Орадова, Г.М. Пичхадзе

ИММУНДІК ТАҢБАЛАҒЫШТЫҢ РӨЛІ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ АУРУҒА ШАЛДЫҒУДЫҢ  ДАМУЫНДА

 

Түйін: Ара осы шолуда үлкен көңіл қазіргі нейроғылымның бұлақты және  осы уақыт көкейкесті сұрақ – нейродегенеративтіқ ауруға шалдығу ақиқаттық себеп ізденіс амал үшін зерттеме ара әдіс тайыз келешек ерте зерттеу, алдын алу және шипа.

Түйінді сөздер: нейродегенеративтіқ аурулар, Паркинсонның ауруының.

 

 

 

 

A.A. Akanova, A.S.Oradova, G.M. Pichhadze

 IMMUNNOLOGY OF NEURODEGENERATIVE DISEASES

 

Resume: In this review,  great attention is paid to critical and emerging issues of current neuroscience – by monitoring the current immunological status in order to find potential markers of neurodegenerative diseases as well as to develop potential markers for the future early-stage diagnosis, potential prevention and treatment.

Keywords: neurodegenerative diseases, Parkinson’s disease.